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Soutenance de thèse – Miguel López Cuiña

14 novembre 2019 / 14:00 - 16:00

Miguel López Cuiña
Miguel López Cuiña

Physiopathologie et traitement de l’atrophie multisystématisée

Directeur de thèse : Wassilios Meissner

Résumé

L’atrophie multisystematisée (AMS) est une maladie neurodégénérative rare et à évolution rapide qui affecte de nombreuses régions du système nerveux central, y compris les systèmes olivopontocérébelleux et striatonigral ainsi que divers noyaux autonomes du tronc cérébral. La caractéristique pathologique de l’AMS est la présence d’agrégats oligodendrogliaux appelés inclusions cytoplasmiques gliales dont le composant principal est la protéine α-synuclein. Le processus neurodégénératif conduit à une dysautonomie, ainsi qu’à un degré variable de syndromes parkinsoniens et cérébelleux. Il n’existe actuellement aucun traitement pour ralentir l’évolution de la maladie. Ce travail de thèse a porté, d’une part, sur des approches précliniques visant à réduire l’accumulation de l’α-synuclein dans un modèle de souris transgénique de l’AMS, et d’autre part, sur une analyse anatomo-pathologique chez des patients présentant une forme lentement progressive de la maladie. Tout au long de ces trois années de travail, nous avons évalué différents candidats thérapeutiques chez la souris transgénique de l’AMS. La rapamycine, un médicament connu pour stimuler l’autophagie et la clairance des protéines, n’a montré qu’un effet neuroprotecteur partiel contre la perte neurale dans notre modèle. Le nilotinib, un médicament qui avait démontré des propriétés neuroprotectrices dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson, n’a pas eu d’effet sur l’accumulation de l’α-synuclein et la neurodégénérescence. Enfin, nous avons évalué la combinaison de deux médicaments (anle 138b et belnacasan) qui ont déjà démontré leur capacité à réduire l’agrégation de l’a-synucléine et à protéger les neurones de la dégénérescence, pour déterminer si elles ont des effets synergiques.

Mots-clés : Synucléine, atrophie à systèmes multiples, inclusions cytoplasmiques gliales, étude post-mortem du cerveau humain, rongeur, approche translationnelle, troncation c-terminale, phosphorylation, autophagie, agrégation des protéines

Publications

Present and future of disease-modifying therapies in multiple system atrophy.
Lopez-Cuina M, Foubert-Samier A, Tison F, Meissner WG.
Auton Neurosci. 2018 May;211:31-38. doi: 10.1016/j.autneu.2017.12.008. Epub 2018 Jan 4

Deep brain stimulation does not enhance neuroinflammation in multiple system atrophy.
Lopez-Cuina M, Fernagut PO, Canron MH, Vital A, Lannes B, De Paula AM, Streichenberger N, Guehl D, Damier P, Eusebio A, Houeto JL, Tison F, Tranchant C, Viallet F, Witjas T, Thobois S, Meissner WG.
Neurobiol Dis. 2018 Oct;118:155-160. doi: 10.1016/j.nbd.2018.07.016. Epub 2018 Jul 17.

Inhibition of c-Abl by nilotinib does not prevent alpha-synuclein aggregation and neurodegeneration in a mouse model of multiple system atrophy
Miguel Lopez-Cuina, MD, Paul A. Guerin, PhD, Marie-Hélène Canron, BS, Anna Delamarre, MD2,3, Benjamin Dehay, PhD, Erwan Bezard, PhD, Wassilios G. Meissner, MD, PhD, Pierre-Olivier Fernagut, PhD
Submitted to Movement Disorders Journal

Inhibition of the mammalian target of rapamycin alleviates alpha-synuclein aggregation and does partly protect dopamine neurons in a mouse model of multiple system atrophy
Miguel Lopez-Cuina, MD, Paul A. Guerin, PhD, Marie-Laurre Arotçarena, PhD, Anna Delamarre, MD, Benjamin Dehay, PhD, Erwan Bezard, PhD, Wassilios G. Meissner, MD, PhD, Pierre-Olivier Fernagut, PhD
Submitted to Movement Disorders Journal

Jury

M. JABER Mohamed ; Professeur Président ; Université de Poitiers
M. SERGEANT Nicolas ; Directeur de recherche Rapporteur Université de Lille
M. DERKINDEN Pascal ; PU-PH Rapporteur Université de Nantes
M. FERNAGUT Pierre Olivier ; Directeur de recherche Invité Université de Poitiers
M. MEISSNER Wassilios ; PU-PH Directeur de thèse ; Université de Bordeaux

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Date :
14 novembre 2019
Heure :
14:00 - 16:00
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