Soutenance de thèse – Ashley Castellanos Jankiewicz

Venue: Neurocentre Magendie conference room

La signalisation des acides biliaires comme nouveau mécanisme dans le contrôle hypothalamique de la balance énergétique

Thesis supervisor:
Daniela Cota, MD, HDR

Résumé

Les acides biliaires (AB) sont des molécules principalement connues pour leur rôle dans la digestion des lipides. En activant le récepteur couplé à la protéine G Takeda 5 (TGR5) dans les tissus périphériques, ils peuvent également servir de molécules de signalisation pour réduire le poids corporel, augmenter la dépense énergétique et améliorer le profil glycémique. Ces observations impliquent une fonction anti-obésité du TGR5. Comme le principal centre de convergence des signaux nutritifs, hormonaux et environnementaux se trouve dans le cerveau, en particulier dans l’hypothalamus, nous avons émis l’hypothèse que l’activité hypothalamique du TGR5 pourrait moduler la balance énergétique, en particulier dans un contexte d’obésité.

Nous montrons que les transporteurs du TGR5 et des AB s’expriment dans l’hypothalamus et que les souris obèses ont une diminution des AB dans la circulation et à niveau hypothalamique. L’administration intra-cérébro-ventriculaire (ICV) ou intra-HMB aiguë d’agonistes du TGR5 réduit la prise alimentaire et le poids corporel chez les souris obèses, tout en améliorant leur sensibilité à l’insuline. De plus, l’administration chronique ICV de l’agoniste réduit le poids corporel et l’adiposité, tout en augmentant la dépense énergétique et les marqueurs de l’activité sympathique dans le tissus adipeux. La thermo-neutralité (30°C) ainsi que la sympathectomie chimique atténuent ces effets, démontrant que l’activité du récepteur TGR5 nécessite un tonus sympathique accru. La délétion de TGR5 dans le HMB a augmenté la prise alimentaire, le poids corporel et l’adiposité, tout en atténuant la réponse sympathique pendant un défi au froid (4 h à 4°C), aggravant ainsi l’obésité.

Nos résultats prouvent l’existence d’un système fonctionnel du TGR5 hypothalamique. Nous montrons pour la première fois que l’activation du TGR5 dans le HMB améliore des paramètres métaboliques, et que cela dépend de l’activation du système nerveux sympathique. Ainsi, nous dévoilons un nouveau mécanisme d’action pour des potentiels traitements contre l’obésité.

Mots clés : Sels biliaires, obésité induite par l’alimentation, hypothalamus médio-basal, balance énergétique, thermogenèse.

Scientific output

Published research articles:

1. André C, Guzman-Quevedo O, Rey C, Rémus-Borel J, Clark S, Castellanos-Jankiewicz A, Ladeveze E, Leste-Lasserre T, Nadjar A, Abrous DN, Laye S, Cota D. Inhibiting microglia expansion prevents diet-induced hypothalamic and peripheral inflammation. Diabetes. 2017 Apr;66(4):908-919.
2. Rodríguez-Peredo SM, Castellanos-Jankiewicz AK, Imaz-Rosshandler I, Espinoza-Camacho MA, Rangel Escareño C, Muñoz-Sánchez JL, Melendez-Zajgla J, Tejero ME, Carbó R, Maldonado V, del Bosque-Plata L.   Modulation of the lung RNAome in a metabolic syndrome rat model. Int J Clin Exp Pathol 2017;10(5):5379-5392.
3. Castellanos Jankiewicz AK, Rodríguez Peredo SM, Cardoso Saldaña G, Díaz Díaz E, Tejero Barrera ME, del Bosque Plata L, Carbó Zabala R. Adipose tissue redistribution caused by an early consumption of a high sucrose diet in a rat model. Nutr Hosp 2015;31(6):2546-53. doi: 10.3305/nh.2015.31.6.8935.
4. Castellanos-Jankiewicz A, Del Bosque-Plata L, Tejero ME. Combined effect of plant sterols and dietary fiber for the treatment of hypercholesterolemia. Plant Foods Hum Nutr 2014;69(2):93-100. doi: 10.1007/s11130-014-0419-8.
5. Guevara-Cruz M, Torres N, Tovar AR, Tejero ME, Castellanos-Jankiewicz A, del Bosque-Plata L. A genetic variant of the CAPN10 gene in Mexican subjects with dyslipidemia is associated with increased HDL-cholesterol concentrations after the consumption of a soy protein and soluble fiber dietary portfolio. Nutr Hosp 2014;30(3):671-677.

Articles in progress:

• Castellanos-Jankiewicz A*, Guzman-Quevedo O*, Fenelon V, Zizzari P, Clark S, Dupuy N, Leste-Lasserre T, Muhr-Tailleux A, Staels B, Shoonjans K, Cota D. Brain bile acid-TGR5 signaling protects from obesity.
• Perino A, Velazquez Villegas LA, Castellanos-Jankiewicz A, Guzman-Quevedo O, Fenelon V, Cota D, Shoonjans K. Melanocortin-dependent effects determine the action of neuronal TGR5 signaling on feeding behavior.
• Soty M, Vily J, Castellanos-Jankiewicz A, Guzman-Quevedo O, Raffin M, Clark S, Vulin F, Silva M, Gautier-Stein A, Cota D, Mithieux G. Brain circuit by which glucose sensing in the portal vein controls energy homeostasis.

Book chapters:

• González-Franco L.R., Castellanos Jankiewicz A. (2019). Riesgos nutricionales y cuidado nutricional en el paciente con enfermedad de Parkinson (1st Ed.). In Entendiendo al paciente con enfermedad de Parkinson (pp. 219-228). México: Minaya Editorial. ISBN: 978-1-5323-9476-8.

Science communication articles:

• Castellanos Jankiewicz A., Guzmán Quevedo O., Cota D. El origen de la obesidad: ¿está todo en la cabeza? Revista Ciencia (ACM).
  https://www.revistaciencia.amc.edu.mx/index.php/ediciones-anteriores/articulos-fuera-de-los-volumenes-publicados-online/482-el-origen-de-la-obesidad-esta-todo-en-el-cerebro
• Castellanos Jankiewicz A. (2018 Octubre-Diciembre). Neurobiología del comportamiento alimentario. Revista Ciencia (ACM), vol. 69(4), pp. 56-61.
  https://www.revistaciencia.amc.edu.mx/index.php/ediciones-anteriores?id=282

Jury members:

• M. Guillaume Ferreira, Directeur de Recherche, INRA UMR 1286, Université de Bordeaux, France.  (Président)
• M. Luc Penicaud, Directeur de Recherche, CNRS Genopole Toulouse, Université de Toulouse III, Toulouse, France.  (Rapporteur)
• M. Christophe Magnan, Professeur des Universités, Université Paris Diderot, Paris, France.  (Rapporteur)
• M. Gilles Mithieux, Directeur de Recherche, INSERM U1213, Lyon, France.  (Examinateur)
• Mme. Daniela Cota, Directrice de Recherche, INSERM U1215, Université de Bordeaux, France. (Directrice de thèse, examinatrice)