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Appel à projets 2020 FRM

Félicitations aux lauréat(s)s de l’appel à projets 2020 de la FRM “Environnement et Santé”.

Muriel Koehl (Neurocentre Magendie)

Projet : Stress développemental et troubles de la santé mentale : à la recherche de mécanismes neurobiologiques (Devstress)

Il est dorénavant admis que les phases précoces du développement sont très sensibles à des influences environnementales délétères telles que le stress prénatal, qui constitue un facteur de risque au développement de troubles psychiatriques comme dépression, trouble de stress post-traumatique, ou encore troubles anxieux. La période prénatale est donc de plus en plus considérée comme une cible cruciale pour la prévention primaire des troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques, mais la compréhension de leurs mécanismes physiopathologiques demeure un défi.

L’objectif de notre projet est d’analyser les mécanismes par lesquels le stress prénatal peut conduire à l’émergence de ces pathologies. Pour cela nous couplerons une approche clinique épidémiologique ayant pour but de relier l’activité de l’axe du stress maternel à la trajectoire développementale des enfants. L’hypothèse retenue est que l’excès de cortisol maternel consécutif à un stress gestationnel pourrait entrainer un dysfonctionnement de l’axe corticotrope de l’enfant qui serait à l’origine d’une plus grande vulnérabilité au développement de pathologies. Ce volet épidémiologique développé par l’équipe du Dr. Judith van der Waerden (Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique) sera complété par un volet fondamental reposant sur un modèle murin de stress prénatal qui nous permettra d’une part de valider l’hypothèse clinique et d’autre part d’en étudier les mécanismes. En collaboration avec les équipes des Drs. Aline Desmedt (Neurocentre magendie) et François Georges (Institut des maladies neurodégénératives), nous analyserons et manipulerons l’activité du réseau cortico-hippocampo-amygdalien afin d’isoler l’origine des déficits. Nous testerons en particulier l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de la neurogenèse adulte hippocampique liée à l’hyperactivité de l’axe du stress serait au cœur des mécanismes physiopathologiques et pourrait être à l’origine d’un dysfonctionnement de l’ensemble du réseau cortico-hippocampo-amygdalien, entrainant l’apparition des troubles mentaux. Nous espérons donc ainsi isoler des marqueurs prédictifs et des cibles thérapeutiques potentielles des pathologies mentales liées à l’exposition au stress développemental.

Lucile Capuron (Nutrineuro)

Projet : Effets combinés du stress précoce et de l’obésité liée aux habitudes alimentaires à l’âge adulte dans le développement de la dépression : caractérisation phénotyique et évaluation mécanistique

La dépression caractérisée (DC) est l’un des troubles les plus répandus et invalidants dans le monde. Largement liée à des facteurs environnementaux, sa prévalence est augmentée chez les individus souffrant d’obésité. Nos données préliminaires suggèrent que l’inflammation chronique liée à l’adiposité favorise le lien entre obésité et DC, notamment en perturbant les voies de synthèse de la dopamine (DA), un neurotransmetteur au rôle clé dans la DC. L’inflammation ne peut cependant expliquer à elle seule les manifestations dépressives dans la mesure où tous les sujets obèses ne développent pas de DC. Ceci suggère la participation d’autres facteurs, notamment environnementaux. Un de ces facteurs est l’exposition à des événements précoces stressants de la vie (EPSV). Dans ce projet, nous évaluerons si et comment les EPSV interagissent avec l’obésité et l’inflammation qu’elle génère pour faciliter l’apparition de la DC. Nous réaliserons une étude épidémiologique sur une large population afin d’étudier dans quelle mesure les EPSV accroissent le risque de DC chez les sujets obèses. En clinique, nous examinerons les liens entre ces EPSV, le statut inflammatoire, les anomalies DA, et la symptomatologie dépressive des patients. A l’aide de modèles précliniques de rongeurs, nous explorerons les mécanismes biologiques sous-tendant les effets conjoints des EPSV et de l’inflammation sur l’activité DA, ainsi que les perturbations comportementales associées. Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle des EPSV, en lien avec l’inflammation, dans l’émergence de la DC chez les sujets obèses, et d’identifier des marqueurs biologiques pertinents associés à l’expression de symptômes spécifiques. Ceci est essentiel au développement de stratégies personnalisées de traitement, tenant compte du profil clinique de chaque patient et ciblant les mécanismes biologiques considérés comme responsables de la DC dans l’obésité.

Erwan Bezard (IMN) / co-PI

Demandeur: Laurence HUC – INRAe Toulouse

Projet : Approche EcoHealth pour l’évaluation de l’usage des fongicides SDHI: exposome et dangers pour la santé humaine

Les inhibiteurs de la succinate déshydrogénase constituent une famille de fongicides dont l’usage s’est accru depuis les 5 dernières années. Ils ciblent la succinate déshydrogénase, une enzyme-clé de la respiration cellulaire présente dans les mitochondries de la plupart des cellules vivantes. Son inactivation induit de nombreuses pathologies humaines dont des neuropathies, des maladies rénales et des cancers. Notre première étude montre que les SDHI bloquent l’enzyme SDH humaine, des abeilles et des vers de terre. Le projet EcohealthSDHI propose une approche interdisciplinaire intégrée visant à :
1) Etablir des méthodes quantitatives et sensibles de détection des SDHI et métabolites pour établir l’exposome environnemental
2) Quantifier les niveaux de SDHI dans les urines d’agriculteurs et la population générale pour caractériser l’exposome humaine, et de rechercher des corrélations sur l’incidence de maladies chroniques
3) Caractériser la toxicité des SDHI et les conséquences de ces expositions sur la santé humaine (Parkinson, maladies rénales et intestinales), selon l’hypothèse qu’ils moduleraient la reprogrammation métabolique et les méthylations épigénétiques. Nous étudierons particulièrement cette toxicité sur les modèles humain, rongeur, poisson in vivo et in vitro.
4) Améliorer le cadre règlementaire en tirant profit des SDHI comme un cas d’étude pour améliorer l’évaluation du risque dans un contexte d’interdisciplinarité et de co-construction des savoirs. Ce projet, dont les données seront publiques, sera clôturé par un symposium avec le grand public, parties prenantes et politiques concernés par les enjeux de l’usage des SDHI.

 

15/10/20