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Luigi Bellocchio et al. dans eLife

Le cannabis est la drogue illicite dont l’abus est le plus répandu aux États-Unis et dans le monde. De plus, de nombreux états des États-Unis, ainsi que plusieurs pays dans le monde, ont légalisé l’usage médical et/ou récréatif du cannabis. Dans ce paysage de consommation de cannabis en pleine expansion, d’énormes efforts sont déployés afin de trouver des interventions innovantes permettant de réduire les dommages potentiels du cannabis. Ici, nous avons étudié la relation possible entre les cannabinoïdes et l’autophagie, qui est le processus d' »autodigestion » cellulaire programmée, et nous sommes demandé si elle pouvait être liée au contrôle du comportement de coordination motrice, l’un des processus neurobiologiques les mieux établis sur lequel les cannabinoïdes ont un impact.

Nous avons montré que le Δ9-tétrahydrocannabinol, le principal ingrédient psychoactif du cannabis, altère l’autophagie et accumule la protéine P62 dans les neurones du striatum, une zone du cerveau qui joue un rôle clé dans le contrôle de la coordination motrice. Deuxièmement, nous démontrons que le renforcement de l’autophagie, soit par manipulation pharmacologique (avec la cible mammifère de l’inhibiteur de la rapamycine temsirolimus approuvée par la FDA), soit par intervention alimentaire (avec le tréhalose, un disaccharide naturel et non toxique), permet de sauver la déficience de l’autophagie striatale et de la coordination motrice induite par le Δ9-tetrahydrocannabinol chez la souris. En outre, nous apportons la preuve que les récepteurs cannabinoïdes CB1 situés sur les neurones de la voie striatale directe (striatonigrale), en se couplant à la cible mammifère de l’activation de la rapamycine et de l’inhibition de l’autophagie, sont indispensables à l’activité de décoordination motrice du Δ9-tétrahydrocannabinol chez la souris.

Enfin, grâce à la manipulation génétique à médiation virale des neurones striatonigraux, nous avons confirmé que la perturbation de la cible mammifère de la voie de la rapamycine, ainsi que l’augmentation de l’accumulation de P62 dans ces cellules, empêchent entièrement l’altération de l’autophagie striatale et de la décoordination motrice induite par le Δ9-tétrahydrocannabinol chez la souris.

Dans leur ensemble, ces résultats identifient l’altération de l’autophagie comme un lien mécaniste sans précédent entre les cannabinoïdes et la décoordination motrice, et suggèrent que les activateurs de l’autophagie pourraient être considérés comme des outils thérapeutiques prometteurs permettant de traiter certaines altérations comportementales provoquées par les cannabinoïdes.

mTORC1 and p62 in D1R-MSNs participate in the THC-induced impairment of motor coordination invivo. (A) D1R-Cre mice and wild-type control littermates were injected stereotactically into the dorsal striatum witha CAG-DIO-dnRaptor rAAV, and left untreated for 4 weeks. Animals were subsequently treated with THC (10 mg/kg as a single i.p. injection) or its vehicle for 4 hr, and motor coordination was evaluated (RotaRod test, time to fallin seconds;n= 5 animals per group). **p<0.01 from vehicle-treated WT/post-treatment group, or##p<0.01 fromTHC-treated WT/post-treatment group, by two-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test.Representative images of c-myc tag and phosphorylated ribosomal protein S6 staining in the dorsal striatum,together with their quantification (c-myc-positive cells relative to total cells, or phospho-S6-positive cells relative tototal cells), are shown (n= 4 animals per group). **p<0.01 from WT group by unpaired Studentt-test (c-mycimmunofluorescence); *p<0.05, **p<0.01 from vehicle-treated/WT group, or##p<0.01 from THC-treated/WTgroup, by two-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test (phospho-S6 immunofluorescence). (B) D1R-Cremice and wild-type control littermates were injected stereotactically into the dorsal striatum with a CAG-DIO-p62rAAV, and left untreated for 4 weeks. Animals were subsequently treated with THC (10 mg/kg as a single i.p.injection) or its vehicle for 4 hr, and motor coordination was evaluated (RotaRod test, time to fall in seconds;n= 5animals per group). *p<0.05 from vehicle-treated WT/post-treatment group, or#p<0.05 from the respective WT/pre-treatment group, by two-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test. Representative images of p62staining in the dorsal striatum, together with their quantification (p62 fluorescence intensity relative to total cells),are shown (n= 4 animals per group). **p<0.01 from WT group by unpaired Studentt-test. Raw numerical data andfurther statistical details are shown inFigure 6—source data 1 // The online version of this article includes the following source data and figure supplement(s) for figure 6:Source data 1. Source data for mTORC1 and p62 in D1R-MSNs participate in the THC-induced impairment of motor coordination in vivo. // Figure supplement 1.THC activates the mTORC1 pathway in D1R-MSNs but not D2R-MSNs in vivo.

Référence

Inhibition of striatonigral autophagy as a link between cannabinoid intoxication and impairment of motor coordination. Cristina BlázquezAndrea Ruiz-CalvoRaquel Bajo-GrañerasJérôme M BaufretonEva Reselarjorie VarilhAntonio C Pagano ZottolaYamuna MarianiAstrid CannichJosé A Rodríguez-NavarroGiovanni MarsicanoIsmael Galve-RoperhLuigi Bellocchioanuel Guzmán ; eLife 2020;9:e56811 doi: 10.7554/eLife.56811

https://elifesciences.org/articles/56811

 

Publication: 01/09/20
Mise à jour: 19/11/20

septembre 1, 2020