Lieu : BBS
Kevin Letort
Equipe : Choix, Addiction et Neurodysfunctions (Candy)
Thèse dirigée par : Karine Guillem
Titre
Escalade, rechute et déficits attentionnels dans un nouveau modèle d’addiction à la nicotine chez le rat :
Résumé
Avec plus de 1,3 milliard de fumeurs dans le monde, l’addiction au tabac, dont la nicotine est la principale substance addictive, reste la plus prévalente et l’une des principales causes de mortalité évitables. Sur le plan clinique, le diagnostic de ce trouble repose sur un ensemble de critères comportementaux parmi lesquels la perte de contrôle de la consommation, caractérisée notamment par une escalade de la prise de drogue, occupe une place centrale. Toutefois, ce phénomène d’escalade de la prise de nicotine est longtemps resté difficile à modéliser chez l’animal.
Pour pallier cette limite, le laboratoire a récemment développé un modèle d’escalade chez le rat, basé sur l’auto-administration intraveineuse de doses croissantes de nicotine, qui induit une escalade de prise de nicotine et une motivation accrue pour la drogue par rapport au modèle standard. La première partie de ce projet a consisté à évaluer les conséquences de cette escalade sur deux autres critères diagnostics clés de l’addiction, à savoir l’abstinence et la rechute, chez des rats mâles et des femelles. Cette étude a démontré que chez les rats ayant escaladé leur consommation de nicotine présentent plus de difficultés à éteindre leur comportement de recherche de drogue ainsi qu’une vulnérabilité accrue à la rechute induite par la nicotine, sans différence entre les sexes.
Sur le plan neurobiologique, la prise de drogue et le contrôle de sa recherche reposent directement le cortex préfrontal médian (mPFC), dont l’activité est finement régulée par des interneurones locaux inhibiteurs. La deuxième partie de mes travaux a donc porté sur les conséquences cellulaires de cette escalade sur la microcircuiterie du mPFC, et le rôle causal des interneurones dans ce phénomène. Les résultats ont révélé que l’escalade de la consommation de nicotine induit des altérations cellulaires coordonnées au niveau des neurones pyramidaux et de sous-populations spécifiques d’interneurones, remodelant ainsi fondamentalement les microcircuits du mPFC.
Enfin, si l’administration aiguë de nicotine améliore l’attention, les fumeurs chroniques présentent une altération du fonctionnement du mPFC associée à des déficits attentionnels marqués lors du sevrage. Dans la dernière partie de ce projet, nous avons ainsi évalué les performances attentionnelles lors de la prise chronique et du sevrage nicotinique, tout en manipulant chémogénétiquement l’activité des interneurones du mPFC. Nos résultats i) confirment le rôle clé joué par les interneurones du mPFC dans les effets pro-cognitifs de la nicotine, et ii) démontrent que l’hyperactivité des interneurones et les oscillations gamma anormales sous-tendent les troubles attentionnels persistants observés lors du sevrage après une escalade de la consommation de nicotine.
Dans l’ensemble, ces travaux révèlent le rôle complexe des interneurones préfrontaux dans la perte de contrôle de la prise de nicotine et les déficits attentionnels induit lors du sevrage, ouvrant la voie à des traitements plus spécifiques du sevrage tabagique.
Mots clés
Nicotine, Addiction, Cortex Préfrontal, Interneurones
Jury
- BESSON Morgane, CR, CNRS UMR 3571, Institut pasteur Paris – Rapportrice
- THIRIET Nathalie, PR, INSERM UMR-S 1084, Univ. Poitiers – Rapportrice
- DEGOULET Michael, CR, CNRS UMR 7289, Univ. Aix-Marseille – Examinateur
- GEORGES François, DR, CNRS UMR 5293, Univ. Bordeaux – Examinateur
- DEROCHE – GAMONET Véronique, DR, INSERM UMR 1215, Univ. Bordeaux – Examinatrice
- GUILLEM Karine, DR, CNRS UMR 5287, Univ. Bordeaux – Directrice de thèse