Lieu : Centre Broca
Thèse soutenue en anglais
Evangelia Kyriakidou
IMN
Equipe : Neuroimmunology of metabolic health and disease (NOMAD)
Thèse dirigée par Agnès Nadjar
Titre
Programme rédox microglial féminin déterminant la susceptibilité à l’obésité
Résumé
Au cours de l’évolution, le métabolisme énergétique s’est construit comme un système adaptatif capable de stocker les calories lorsqu’elles se faisaient rares dans l’environnement. La surabondance actuelle d’aliments hypercaloriques détourne ce mécanisme ancestral : l’apport excessif en lipides impose une allostasie chronique qui dérègle l’homéostasie métabolique et sous-tend la pandémie d’obésité. Les microglies, cellules immunitaires résidentes du cerveau, veillent au maintien de l’homéostasie cérébrale. Sensibles aux changements environnementaux, et particulièrement réceptives aux variations nutritionnelles, elles adaptent leur métabolisme et, par conséquent, leurs fonctions pour y parvenir. L’excès de lipides induit chez les microglies une transition vers un état pro-inflammatoire, qui a pour conséquence la perturbation des circuits hypothalamiques qui régulent l’équilibre energétique de l’organisme. Ces cellules notamment un dimorphisme sexuel, tout comme la régulation de l’homéostasie métabolique. Nous avons donc émis l’hypothèse que le rôle des microglies dans la réponse à un régime obésogène diffère entre les sexes. Nos données montrent que chez les femelles, mais non chez les mâles, les microglies engagent un programme métabolique protecteur, caractérisé par une capacité antioxydante accrue et un remodelage du réseau mitochondrial, qui confère une résistance à la prise de poids précoce. Avec le temps, l’activation de la voie mTORC1 dans les microglies altère les fonctions mitochondriales et abolit cette résilience transitoire, aboutissant à la prise de poids. Ces résultats montrent que mTORC1 microglial détermine, de façon sexe-spécifique, l’orientation vers la résilience ou la vulnérabilité à l’obésité, et positionnent le métabolisme microglial comme une cible thérapeutique potentielle pour un contrôle pondéral adapté au sexe.
Mots clés
Mots-clés : Microglie, régime riche en graisses, immunométabolisme, dimorphisme sexuel, mTORC1, mitochondries, programme antioxydant
Jury
M. Stefano PLUCHINO, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, rapporteur
Mme Rosa Chiara PAOLICELLI, Département des sciences biomédicales, Université de Lausanne, rapporteur
M. Arnaud MOURIER, Institut de biochimie et génétique cellulaires (IBGC), UMR 5095, Président
Mme Claire MARTIN, Biologie fonctionnelle et adaptative (BFA), UMR 8251, examinatrice
Mme Agnès NADJAR, Institut des Maladies Neurodégénératives – CNRS UMR 5293, Université de Bordeaux, directrice de thèse