Lieu : Amphithéâtre de l’ENSTBB Campus Carreire et sur Zoom.
Soutenance en anglais
Thèse dirigée par Yann Humeau (IINS)
Titre
Neuronal mechanisms underlying contextual fear memory discrimination (Mécanismes neuronaux de discrimination de la mémoire de peur contextuelle)
Jury
Daniela Popa (rapporteur), Gabrielle Girardeau (rapporteur), Robert Rozeske (examinateur), Karim Benchenane (examinateur), Pascal Fossat (examinateur), Cyril Herry (« co-directeur de thèse »; membre invité), and Yann Humeau (directeur de thèse)
Abstract
Encountering a particular stimulus may require radically different responses in different situations. Imagine yourself facing a lion, an animal that is generally integrated in our consciousness as threatening. This lion would express a different meaning when it is encountered in the wild or when it is seen behind glass in a zoo. This observation emphasizes the context processing allowing to elicit the most appropriate response. Normal brains keep biologically significant events distinct and resistant to confusion. If not, it may lead to psychological dysfunction because of inaccurate context processing. This is a one of the core symptoms observed in patients suffering from anxiety disorders and posttraumatic stress disorder (PTSD). Given the essential role of the context in emotion and cognition, a major scientific challenge is to understand how the brain processes and restitute contextual information between neutral and aversive emotional valance.
In the laboratory condition, the classical contextual fear conditioning (CFC) is a useful model for studying neural circuits of associative learning processes. In its most basic form, it consists of placing the animal in a conditioning chamber in which is delivered an aversive stimulus. In rodent studies the environmental context itself act as an “occasion setter” to predict the arrival of the US, thus replacing the animal back in this context leads to the expression of conditioned responses (CR) usually freezing behavior. The latter observation is highly context specific, such that when placed in another context animals do not exhibit any fear behavior, a phenomenon called contextual fear discrimination.
My goal is to visualize how brain deals with moments of context ambiguity! But how to catch them! It is first a methodological problem: it is difficult to manipulate the level of ambiguity in the surrounding context along a single sensory dimension. During my thesis, I tested and validated smooth area shape transitions as unique context changes to elicit contextual fear discrimination. Among areas potentially involved in the contextual fear processing, three brain regions – the medial prefrontal cortex (mPFC), the basolateral amygdala (BLA), and the hippocampus (HPC) – are particularly important, and share functional connectivity. We therefore performed extracellular recording simultaneously in the three aforementioned areas, along the contextual fear learning process, i.e., fear acquisition, retrieval and discrimination, with a particular focus on transition periods to let emerge the “partition of the symphony”. We wanted to answer a few specific questions:
1. What are the functional mechanisms instructing the PFC during contextual fear expression?
2. What are the functional mechanisms within the interconnected tripartite circuit that mediate appropriate behavior according to the contextual valence?
3. At cellular level, what will determine if a neuron is implicated or not in contextual discrimination?
In general, we believe that a more comprehensive view of the brain circuits that mediate contextual processing and modulation will greatly enrich the future understanding of flexible, adaptive responses to environmental stimuli, and pathophysiological processes that interfere with this flexibility. The purpose of this thesis is to bring another brick in this wall.
Keywords: Contextual Fear, Fear Memory Discrimination, Memory Consolidation, Electrophysiology, Behavioral study.
Résumé
Les interactions de tous les jours nécessitent de prendre en compte le contexte afin de réagir de manière appropriée. Par exemple, la rencontre d’un lion dans un environnement ouvert ou bien derrière la vitre d’un zoo doit amener à des réactions différentes. Cette évaluation permanente de l’environnement est donc essentielle par bien des aspects. Un cerveau sain a donc la capacité permanente de sélectionner et garder distincts de nombreux stimuli sensoriels constitutifs de notre environnement et de les rendre résistants au temps et à la confusion. L’altération de cette capacité amène à des désordres psychologiques et est au coeur d’un nombre important de pathologies telles que l’anxiété et les désordres post-traumatiques. Étant donné le rôle important de l’évaluation contextuelle dans les émotions et la cognition, la compréhension des mécanismes cérébraux qui la sous-tendent et qui permettent sa restitution est fondamentale, ainsi que leur modulation par les émotions associées aux contextes.
Au sein des laboratoires, la mise en place d’une aversion contextuelle est aisée et est classiquement utilisée pour étudier les circuits neuronaux impliqués. Ce protocole, appelé conditionnement contextuel à la peur, consiste à placer un animal dans une enceinte de conditionnement dans laquelle il va recevoir un stimulus aversif. Comme ce contexte va devenir prédictif de l’arrivée de ce stimulus, l’animal conditionné va adopter un comportement de crainte lorsqu’il sera repositionné dans ce contexte quelques jours plus tard. Cette réponse comportementale sera spécifique à ce contexte, n’étant pas observée dans un autre contexte même proche. Ce phénomène est appelé discrimination contextuelle.
Mon but est de visualiser les phénomènes neurophysiologiques qui sont en jeu à ce moment crucial où les contextes sont ambigus et doivent être évalués afin de déterminer la réponse à adopter. La difficulté est d’abord méthodologique : il est difficile de modifier le niveau d’ambiguïté d’un contexte dans une seule modalité sensorielle qui doit également être perçue. Le début de mon travail de thèse a donc été de déterminer expérimentalement la meilleure modalité à utiliser, qui s’est avérée être la forme de l’enceinte de conditionnement. Ensuite, j’ai mis en place des enregistrements extracellulaires multisites ciblant trois zones impliquées dans la peur contextuelle : le cortex préfrontal médian (mPFC), l’amygdale basolatérale (BLA) et l’hippocampe ventral (vHPC). Les enregistrements ont été menés sur plusieurs jours, incluant les phases de tests ainsi que les phases de repos, qui sont essentiels pour la consolidation de la mémoire. Une attention particulière a été portée aux phases de transition entre les contextes que notre appareillage permet de mener de façon progressive. Nous avons voulu répondre à plusieurs questions ambitieuses :
1. Quels sont les mécanismes fonctionnels instruisant le cortex préfrontal lors de l’expressions de la peur contextuelle ?
2. Quels sont les mécanismes fonctionnels ayant lieu au sein du circuit mPFC-BLA-vHPC qui permettent l’ajustement de la réponse comportementale a un changement de la valence contextuelle ?
3. Au niveau cellulaire, quels sont les déterminants entrainant la sélection d’un neurone dans l’encodage de la peur ou la discrimination contextuelle ?
De façon générale, nous pensons qu’une meilleure compréhension du processus par lequel le cerveau décode le contexte environnant est essentielle afin de comprendre la flexibilité comportementale que nous montrons quotidiennement, et dont l’importance est démontrée par les pathologie associée à son dysfonctionnement. Le propos de ce travail était d’apporter une petite brique supplémentaire à cet édifice.
Mots-clés : Peur Contextuelle, Discrimination contextuelle, Consolidation de la Mémoire, Electrophysiologie, Etude Comportementale
Publication
Prefrontal circuits encode general danger and specific threat representations.
Authors: Mario Martin-Fernandez, Ana Paula Menegolla, Guillem Lopez-Fernandez, Ha-Rang Kim, Daniel Jercog, Delphine Girard, Cyril Dejean, and Cyril Herry
Publication under revision in Nature Neuroscience.