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Titre : Altération de l’activité neuronale dans la région CA3 de l’hippocampe dans un modèle in vitro de tauopathie
(Altered neuronal activity in the hippocampal CA3 region in an in vitro model of tauopathy)
Ania Goncalves
Team Mulle
IINS
Thèse dirigée par Sandrine Pouvreau, Chargée de recherche, CNRS
Soutenance en anglais
Résumé
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par des dépôts cérébraux de plaques amyloïdes et de neurofibrilles tau. La propagation de la tauopathie est fortement corrélée au déclin cognitif chez les patients, mettant en évidence le rôle critique de tau dans la MA. Cependant, les mécanismes reliant le développement de la tauopathie et l’altération progressive des fonctions cognitives restent méconnus. Différents modèles in vitro et in vivo ont été utilisés pour étudier les caractéristiques pathologiques liées aux tauopathies, telles que le dysfonctionnement synaptique, l’altération de l’activité neuronale et la perte neuronale. Néanmoins, il reste difficile de trouver un modèle qui permette d’évaluer la toxicité de tau dans des circuits neuronaux complexes avec une résolution spatio-temporelle appropriée. Par conséquent, le but de ce travail de thèse a été de développer un modèle ex vivo de tauopathie liée à la MA, basé sur des coupes organotypiques d’hippocampe, pour l’investigation à haute résolution spatio-temporelle des altérations progressives de la physiologie neuronale. Nous avons profité de la capacité d’ensemencement des fibrilles de tau pour induire une tauopathie dans les coupes organotypiques d’hippocampe, une structure particulièrement vulnérable dans la MA. Nous avons pu observer une accumulation progressive de tau hyperphosphorylé dans ces tranches et le développement des principales caractéristiques de la maladie telles que l’accumulation d’autres formes pathologiques de tau, la neurodégénérescence et la vulnérabilité cellulaire sélective. Notre modèle récapitule développement progressif de la pathologie observé chez des souris transgéniques âgées. De plus, notre modèle présente une altération de l’activité neuronale aux stades avancés de la pathologie, ainsi que l’accumulation de tau hyperphosphorylé et la perte neuronale dans CA3. Cette altération, consistant en une hyperactivité neuronal et une hypersynchronie, est reproduite dans les tranches WT par inhibition simultanée de la transmission GABAA et GABAB. Nos données suggèrent que l’altération de la signalisation GABAergique sous-tend les altérations de l’activité neuronale observées dans la tauopathie.
Mots clés : tau protein, maladie d’Alzheimer, réseau neuronal
Jury
Président :
Dr. Giovanni MARSICANO, Directeur de Recherche, INSERM
Rapporteurs
Dr. Alexis BEMELMANS, Chargé de recherche, CEA
Dr. David BLUM, Directeur de Recherche, INSERM
Examinateurs
Dr. Ilse DEWACHTER, Professeur, University Hasselt
Dr. Olivier NICOLE, Chargé de recherche, CNRS
Invité
Dr. Juan PITA-ALMENAR, Senior Scientist, Janssen Pharmaceutica