Sandrine Pouvreau lauréate d’une bourse Fulbright

Sandrine Pouvreau est chercheuse CNRS dans l’équipe de Giovanni Marsicano, au Neurocentre Magendie. Elle vient d’obtenir une bourse Fulbright qui lui permettra de partir développer une collaboration durant 6 mois à Philadelphie. Dans cet  entretien, elle décrit avec précision sur quoi son regard se porte au plus profond de notre cerveau, et en quoi cette bourse permettra de transformer une hypothèse en expériences.

Pourriez-vous nous expliquer sur quoi portent vos recherches ?

Je suis biophysicienne de formation. Depuis ma thèse, je travaille sur les réseaux d’organites impliqués dans la signalisation calcique, notamment deux d’entre deux : le réticulum endoplasmique, qui sert de stock intracellulaire du calcium, et les mitochondries, des organites multifonctions qui produisent l’énergie de la cellule et régulent le signal calcique.

Le calcium est un messager universel : il déclenche la contraction du cœur et des muscles, la transmission synaptique, ou encore l’intégration des signaux par les astrocytes. Sa régulation dépend étroitement de l’architecture interne de la cellule et des interactions avec d’autres voies de signalisation. Celle des espèces réactives de l’oxygène, appelées ROS pour Reactive Oxygen Species, par exemple.

Or les ROS ont longtemps été perçues comme purement nocives : le fameux stress oxydant, que l’on retrouve dans de nombreuses pathologies et dans le vieillissement. Mais une hypothèse parallèle a gagné du terrain ces dernières années : elles constitueraient en réalité une voie de signalisation à part entière. Encore faut-il que le message soit adressé. Les ROS ne sont pas une molécule unique, mais une famille dont la réactivité varie considérablement, et avec elle son champ d’action : de quelques nanomètres pour les plus agressives à quelques micromètres pour les plus stables. C’est l’échelle même de l’architecture interne de la cellule : ce qui est oxydé dépend de e qui se trouve à côté, et l’ultrastructure devient déterminante.

J’ai été recrutée au CNRS sur un projet portant précisément sur les interactions calcium-ROS dans le muscle squelettique, à l’interface réticulum endoplasmique–mitochondrie, où ces deux réseaux d’organites forment de véritables carrefours de signalisation. J’y ai démontré que les mitochondries se comportent en réseau. Fonctionnellement hétérogènes, elles ne sont pas pour autant indépendantes : l’activité des unes dépend de celle des autres, et l’intégration se fait à l’échelle du réseau.

Il y a une quinzaine d’années, c’est cette idée que j’ai portée vers le système nerveux central. Ces réseaux intracellulaires, et leur couplage calcium-ROS, y étaient moins étudiés que dans le muscle, où leur rôle direct dans la contraction les avait mis en lumière très tôt. Les neurosciences pensent en réseaux de neurones et d’astrocytes, mais l’intégration de l’information s’opère pour une part à l’intérieur même des cellules, là où les organites façonnent le signal calcique. Ces organites forment eux-mêmes un réseau : c’est le niveau d’analyse qui manque.

Pourquoi avez-vous postulé au programme Fulbright France ?

D’un point de vue scientifique, l’idée n’est plus prématurée : ce sont les outils moléculaires qui manquaient. Observer le couplage calcium-ROS à l’échelle où il se joue réellement, celle des nanodomaines aux interfaces réticulum–mitochondrie, suppose des sondes redox adressées à ces interfaces et des moyens de générer des ROS de façon spatialement restreinte. Ces outils existent dans une poignée de laboratoires au monde, indissociables de l’expertise qui les rend interprétables. Celui du Dr Hajnóczky, à MitoCare, est l’un d’eux. Le financement Fulbright arrive au moment précis où le projet est prêt à être lancé, et me donne six mois pour commencer à le développer.

Au-delà de cette logique scientifique, j’ai été sensible à ce que le programme porte depuis sa création en 1946 : l’idée que la connaissance se partage entre nations. Mon projet l’illustre concrètement : je viens chercher une expertise rare, et j’apporte en retour mes propres outils d’imagerie tissulaire en préparations vivantes, absents du laboratoire d’accueil.

Quel projet de recherche allez-vous développer ?

Mon hypothèse est que le couplage calcium-ROS aux interfaces entre organites constitue un mécanisme d’intégration supplémentaire chez les astrocytes et les neurones : un signal calcique local déclencherait une production de ROS qui, en retour, modulerait les protéines de la signalisation calcique, créant des boucles capables d’amplifier des signaux faibles.

Ce type de couplage est maintenant établi dans des cellules structurellement répétitives comme le muscle squelettique. Les cellules du système nerveux central sont l’inverse : une architecture complexe, où les entrées synaptiques arrivent en de multiples points distribués dans l’espace et le temps. C’est ce qui rend la question difficile, et c’est ce qui la rend intéressante. Si l’architecture décide, alors l’intégration ne peut pas être uniforme : elle varie d’un domaine cellulaire à l’autre, avec la morphologie locale du réseau d’organites. Ces réseaux se remodèlent d’ailleurs selon l’activité, l’environnement ou la pathologie : autant de directions qu’ouvrira la compréhension des mécanismes de base.

Pendant les six mois à Philadelphie, l’objectif est circonscrit : mettre en œuvre ces sondes, d’abord en lignées cellulaires, puis en neurones et astrocytes, et obtenir une première démonstration du couplage en cellule vivante, avec les outils génétiques nécessaires pour établir la causalité. La suite se fera à mon retour : valider ces mécanismes en tissu, en tranches organotypiques et aiguës, avec mes propres outils d’imagerie 3D. Ce n’est ni une parenthèse américaine, ni un programme entier tenu en six mois : c’est le point de départ.

Que pensez-vous que ce programme vous apportera, à la fois professionnellement et personnellement ?

Professionnellement, ce séjour transforme une hypothèse en programme expérimental. Il pose aussi les bases d’une collaboration durable avec le laboratoire du Dr Hajnóczky, avec lequel j’échange depuis plusieurs années. Et ce que je rapporterai bénéficiera à d’autres. Le groupe de travail national « Imagerie des Mitochondries », que j’ai co-construit et que je co-anime aujourd’hui, réunit une quarantaine de chercheurs et ingénieurs français : ce sera le canal naturel pour partager ces techniques.

Personnellement, ce programme me met au contact d’autres lauréats aux parcours très divers, ce qui est en soi une expérience enrichissante. Philadelphie est par ailleurs une ville que je connais mal, riche d’histoire et bien reliée à la côte est. Avoir l’occasion de la découvrir, et de la faire découvrir à mes enfants, fait partie de ce que ce séjour représente pour moi.

A propos

Créé en 1946 sur proposition du sénateur américain éponyme, Fulbright est un programme de mobilité académique internationale du gouvernement américain. L’objectif du programme est de promouvoir les échanges éducatifs et culturels entre la France et les États-Unis.

https://fulbright-france.org/