Lieu : Centre Broca
Soutenance en français
Pauline Montguillon
NutriNeuro
Titre
De l’inflammation à la nutrition, rôle de l’environnement dans les troubles neurodéveloppementaux
Résumé
De nombreux facteurs environnementaux sont connus pour augmenter le risque de troubles du neurodéveloppement (TND), tels que les troubles du spectre autistique, notamment l’inflammation périnatale et le régime alimentaire. L’inflammation périnatale induit une activation et une modification durables de la microglie, conduisant à une altération de la croissance cérébrale. Parmi les modèles murins d’inflammation périnatale, on retrouve le modèle d’activation immunitaire maternelle (Maternal Immune Activation-MIA) et le modèle Interleukine-1β (IL-1β), consistant en l’administration d’agents inflammatoires soit pendant la gestation, soit dans les premiers jours suivant la naissance. De précédents travaux ont établi que la descendance des modèles MIA et IL-1β présente des phénotypes cellulaires de TND, observés principalement chez les mâles. De plus, une approche de renouvellement microglial utilisant un inhibiteur de CSF1R (PLX5622) dans le modèle MIA a permis de restaurer avec succès le comportement social à l’âge adulte chez les mâles. Dans ce projet de thèse, nous explorons les bénéfices potentiels d’une stratégie de renouvellement microglial sur les phénotypes de TND à l’âge adulte, en utilisant deux modèles rongeurs de TND (MIA et IL-1β), dans les deux sexes. Nos résultats indiquent que le renouvellement de la microglie restaure partiellement les déficits induits par les modèles sur les dimensions sociales et cognitives, incluant une restauration des déficits de sociabilité chez les mâles et les femelles dans les deux modèles à l’âge adulte. Au vu de la nature invasive du renouvellement microglial, nous avons ensuite exploré les mécanismes liés aux effets bénéfiques de cette stratégie. Tout d’abord, nous avons réussi à identifier la voie de l’interféron-γ comme un potentiel régulateur majeur de la réponse microgliale induite par le renouvellement dans le modèle MIA, que nous avons pu cibler pour démontrer un lien causal avec les effets bénéfiques de notre stratégie de renouvellement myéloïde sur les déficits comportementaux induits par le modèle MIA, à l’âge adulte. Ensuite, nous avons démontré que, dans nos conditions expérimentales, les effets du PLX pourraient reposer sur des voies différentes selon le sexe : tandis que le récepteur de l’interféron-γ est nécessaire pour observer la récupération des comportements sociaux chez les femelles, la délétion de ce récepteur n’altère pas les effets du renouvellement microglial chez les mâles. Dans un second temps, nous avons étudié un facteur de risque inflammatoire spécifique : l’alimentation durant le développement. Nous nous sommes concentrés sur les produits ultra-transformés, et plus spécifiquement sur ce qui les distingue des autres aliments : les additifs. Nous avons étudié l’effet du dioxyde de titane (TiO2 – E171) et du dioxyde de silice (SiO2 – E551) depuis la période gestationnelle sur le développement cérébral, seuls ou en combinaison, à des doses similaires à l’exposition humaine, afin de refléter une consommation humaine réaliste. Nous avons révélé que l’exposition au TiO2 et au SiO2 induit des déficits durant la période développementale, associés à des altérations cognitives plus tard dans la vie, pendant la période juvénile et à l’âge adulte, reproduisant ainsi les caractéristiques principales des TND. Ces altérations comportementales sont associées à une altération de l’état inflammatoire, induite par l’exposition aux additifs alimentaires dans plusieurs structures cérébrales jouant un rôle clé dans les TND, notamment l’hippocampe. Dans l’ensemble, mon projet de thèse vise à comprendre comment les facteurs environnementaux durant le développement peuvent induire un phénotype de TND et apporte de nouvelles connaissances sur des stratégies d’intervention innovantes, ciblant notamment la microglie pour restaurer des fonctions cérébrales optimales à l’âge adulte pour les individus touchés par les TND.
Mots clés : troubles du neurodéveloppement / environnement / microglie / additifs alimentaires / modèles animaux
Publications
Delpech JC, Yeh H, Kalavai SV, You Y, Ruan Z, Touch N, Hersh S, Monguillon P, Johnson WE, Rau A, Madore C, Ikezu T & Ikezu S
Sex specific correction of maternal inflammation-induced behavioral abnormalities by the inhibition of colony-stimulating factor 1 receptor.
Brain Behav Immun. 2026 Jan;131:106163. doi: 10.1016/j.bbi.2025.106163. Epub 2025 Nov 2. PMID: 41187794.
Preprint publications
Monguillon P, Bondad S, Lamas B, Houdeau E, Delpech JC, Layé S & Madore-Delpech C –
Combined and isolated lifelong exposure to TiO2 and SiO2 disrupts neurodevelopment and behavior in a sex-specific manner
Monguillon P*, Naffaa V*, Dupont-Viratelle J, Gibert A, Gressens P, Layé S, Van Steenwinckel J# & Delpech JC#
Microglia renewal strategy alleviates behavioral and biological alterations induced by neonatal inflammation in a sex-dependent manner.
Monguillon P, Yeh H, Dupont-Viratelle J, Crespo F, Ikezu T, Kalavai S, Van Steenwinckel J, Gressens P, Madore-Delpech C, Layé S, Ikezu S# & Delpech JC#
Interferon-g signalling mediates the benficial effects of microglial renewal in maternal inflammation-induced socibility impairment at adulthood in a sex-dependent manner
Monguillon P, Naffa V, Marniquet I, Crespo F, Séré A, Madore-Delpech C, Layé S, Gressens P, Delpech JC# & Van Steenwinckel J# –
Evaluation of a novel FCRLS-cre mouse strain at adulthood shows specific but limited microglial recombination efficacy and no behavioral alterations.
Jury
- Dr. Laetitia Davidovic – Rapportrice
Directrice de recherche, IPMC (Valbonne) - Dr. Véronique Perrier – Examinatrice
Directrice de recherche, INM (Montpellier) - Dr. Andreas Frick – Examinateur
Directeur de recherche, Neurocentre Magendie (Bordeaux) - Dr. Freddy Jeanneteau – Examinateur
Directeur de recherche, IGF (Montpellier) - Dr. Morgane Thion – Rapportrice
Chargée de recherche, Collège de France (Paris) - Dr. Jean-Christophe Delpech – Directeur de thèse
Chargé de recherche, NutriNeuro (Bordeaux) - Membres invités :
Dr. Julie Le Merrer Directrice de recherche, iBrain (Tours)
Dr. Sophie Layé Directrice de recherche, NutriNeuro (Bordeaux)