Venue : Centre Broca
Soutenance en français
Morgane Darricau
IMN
Équipe : Physiopathologie des protéinopathies (Bezard)
Thèse dirigée par PLANCHE Vincent
Titre
Etude de la physiopathologie des tauopathies et modélisation chez le primate non-humain
Résumé
Mon travail de thèse s’est porté principalement sur l’étude des tauopathies. Les tauopathies sont un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation et l’agrégation de la protéine pathologique tau mal-repliée. Au sein de cette grande famille de pathologies, nous en retrouvons plusieurs qui diffèrent autant sur le plan clinique que neuropathologique avec une distribution spatio-temporelle de lésions typiques bien distinctes.
Cependant, les mécanismes d’initiation et de progression des tauopathies restent encore peu compris. Des études récentes ont suggéré que le développement des tauopathies serait basé sur des caractéristiques similaires à celles des protéines Prions où un agrégat mal conformé de protéine tau aurait théoriquement la capacité de « contaminer » des protéines tau solubles non-pathologiques conduisant à la neurotoxicité. Les agrégats seraient ensuite transmis de cellules en cellules par voie trans-synaptique, expliquant de cette façon la propagation de la tauopathie dans différentes régions cérébrales connectées. Cette hypothèse « prion-like » repose uniquement sur des études in vitro et in vivo sur des rongeurs. Ces modèles expérimentaux présentent de nombreux avantages pour l’étude des tauopathies mais ne reproduisent pas entièrement la pathologie humaine. Dans un objectif d’études précliniques de ces pathologies, il semble aujourd’hui nécessaire de travailler sur des modèles expérimentaux au plus proche de l’Homme. Ainsi, dans mon projet de thèse, nous avons proposé de modéliser les tauopathies chez le macaque rhésus (Macaca mulatta), animal phylogénétiquement très proche de l’Homme.
L’objectif principal a été de montrer la propagation « prion-like » de la tauopathie chez le macaque. Nous nous sommes concentrés sur deux tauopathies : la PSP et la maladie d’Alzheimer.
A partir d’injections intracérébrales d’agrégats de protéines tau extraites et purifiées de patients atteints de PSP et de maladie d’Alzheimer, nous avons induit les pathologies. En effet, nous avons pu observer chez ces primates la présence de lésions typiques de ces deux tauopathies, inclusions de la protéine tau hyperphosphorylée dans les neurones et les cellules gliales pour la PSP et des lésions de DNFs et de fibres tortueuses du neuropile pour la maladie d’Alzheimer. L’observation de ces lésions autour des sites d’injections ainsi qu’au sein de structures connectées nous suggère le caractère « prion-like » de la protéine tau où la simple injection de matériel pathogénique permet la formation de nouveaux agrégats qui progressent de cellules en cellules.
Mes différents projets nous ont ainsi permis d’avoir une meilleure compréhension de la physiopathologie et des mécanismes impliqués dans les troubles cognitifs et moteurs de ces deux tauopathies. De plus, développer un modèle animal proche de l’Homme ouvre la voie à de nouvelles thérapeutiques.
Mots clés
Tauopathies, « prion-like », PSP, MA, primates non-humains, physiopathologie.
Jury
Dr. Luc BUÉE, Directeur de Recherche, CNRS – Président
Dr. Marie-Claude POTIER, Directeur de Recherche, CNRS – Rapporteur
Dr. Philippe HANTRAYE, Directeur de Recherche, CNRS – Rapporteur
Dr. Vincent PLANCHE, MCU-PH, Univ. Bordeaux – Directeur de thèse
Publications
Darricau, M., Canron, M.-H., Bosc, M., Arotçarena, M.-L., Quang, M.L., Dehay, B., Bezard, E., Planche, V., 2021. Lack of limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE) neuropathological changes in aged macaques with memory impairment. Neurobiology of Aging 107, 53–56. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2021.07.009
Darricau, M., Katsinelos, T., Raschella, F., Milekovic, T., Crochemore, L., Li, Q., Courtine, G., McEwan, W.A., Dehay, B., Bezard, E., Planche, V., 2023 Tau seeds from patients induce progressive supranuclear palsy pathology and symptoms in primates. Brain 1;146(6):2524-2534. https://doi.org/10.1093/brain/awac428