Venue: Centre Broca Auditorium
Soutenance en anglais
Meera Chandra
IINS
Directeur de thèse : Eric Hosy
Titre
Organisation à l’échelle nanométrique et remodelage des récepteurs du glutamate dans les synapses striatales en fonction de leur plasticité, et ses implications dans les TSA associés à Shank3
Abstract
Les troubles du spectre autistique (TSA) constituent un ensemble hétérogène de pathologies neurodéveloppementales caractérisés par des déficits en matière de communication sociale, des comportements répétitifs et des intérêts restreints. Le séquençage à grande échelle de l’exome et du génome a permis, avec un haut degré de certitude (précision), d’identifier des gènes de risque codant pour des protéines associées à l’assemblage, à la maturation et aux fonctions synaptiques. Parmi les plus importants figurent les protéines d’échafaudage de la famille Shank (Shank1-3), les neuroligines, les neurexines et SYNGAP1. Ces gènes régulent l’architecture à l’échelle nanométrique des postsynapses excitatrices en ancrant les récepteurs du glutamate, en contrôlant la dynamique de l’actine et en influençant la transmission synaptique globale. Shank3 est une cause monogénique hautement pénétrante des TSA. Malgré de solides preuves génétiques et comportementales, la compréhension directe des altérations à l’échelle nanométrique liées à l’haploinsuffisance de Shank3 reste incomplète. D’autre part, alors que l’organisation en nanodomaines des récepteurs AMPA a été observée dans l’hippocampe, elle n’a pas été systématiquement étudiée dans le striatum.
Cette thèse étudie les différences spécifiques à chaque région dans l’organisation nanométrique des AMPA-R entre l’hippocampe et le striatum et a caractérisé les conséquences d’une déficience en Shank3 dans ces deux régions cérébrales, qui jouent un rôle crucial dans les phénotypes comportementaux des TSA.
Nous avons constaté que les récepteurs AMPA présentent une organisation en nanodomaines distincte selon qu’il s’agit de synapses de l’hippocampe ou du striatum. L’expression différentielle des protéines de la famille Shank dans l’hippocampe et le striatum régule la dépendance des synapses vis-à-vis de Shank3 pour l’organisation et l’ancrage des récepteurs. Une déficience en Shank3 a entraîné des altérations plus marquées des niveaux de récepteurs AMPA à la surface cellulaire dans l’hippocampe, mais a eu des effets plus subtils sur la structure des nanodomaines dans le striatum. Néanmoins, des études électrophysiologiques ont révélé des déficits importants dans la transmission synaptique catalysée par les AMPA-R chez les souris Shank3-KO. La délétion complète de Shank3 entraîné également une régulation à la hausse de l’expression en surface des NMDA-R dans les épines dendritiques des deux régions cérébrales. Enfin, la délétion de Shank3 altère la dépression à long terme (LTD) dépendante des mGluR, n’entraînant aucune diminution des niveaux de surface des AMPA-R lors de la mGluR-LTD, ni d’une perte d’épines induite par la LTD défectueuse, comme l’ont révélé l’imagerie à super-résolution et l’imagerie confocale. Des données préliminaires ont également révélé des réponses synaptiques différentielles aux signaux inflammatoires chez les souris hétérozygotes et knock-out pour Shank3.
En combinant l’électrophysiologie, la microscopie à super-résolution et l’imagerie confocale, cette étude fournit la première caractérisation à l’échelle nanométrique de l’organisation des récepteurs AMPA dans le striatum et établit un lien mécanistique entre la déficience en Shank3, la dérégulation du regroupement des récepteurs iGluR spécifique à certaines régions et les déficits de plasticité. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes bien établis de la LTD grâce à l’imagerie à super-résolution, en lien avec la physiopathologie des TSA.
Mots clés : Autism, Shank3, l’organisation en nanodomaines, récepteurs AMPA, dépression à long terme, striatum
Jury
Cécile Charrier (ENS Paris)
Julie Perroy (IGF, Montpellier)
Laurent Venance (CIRB, College de France, Paris)
Jérôme Baufreton (IMN, Bordeaux)