Lieu : Centre Broca
Éloïse Daniel
Équipe : Polarité planaire et plasticité (Sans)
Neurocentre Magendie
Titre
Identification and characterisation of new molecular tools to study the Planar Cell Polarity signalling and its role in cognitive processes
(Identification et caractérisation de nouveaux outils moléculaires afin d’étudier la voie de la Polarité Cellulaire Planaire et son rôle dans la modulation de processus cognitifs)
Résumé
Une bonne mémoire ne réside pas uniquement dans la capacité à se rappeler correctement d’informations apprises, mais également dans le fait d’encoder ses souvenirs de manière distincte les uns des autres et d’être capable de retrouver un souvenir complet à partir d’indices partiels. Ces deux processus cognitifs sont respectivement le pattern separation – ou discrimination de la mémoire – et le pattern completion – ou généralisation des souvenirs. Tous deux reposent sur l’hippocampe, structure cérébrale cruciale dans l’apprentissage, la consolidation et le rappel. Pour accomplir ces tâches complexes, l’hippocampe s’appuie sur le circuit trisynaptique reliant le cortex entorhinal, le gyrus denté et le CA3. Ces structures peuvent être compromises par l’altération de la signalisation intra- et intercellulaire, à l’âge adulte, au cours du vieillissement normal ou pathologique, ou encore pendant la maturation des circuits neuronaux. De nombreuses études ont montré que des récepteurs, des molécules d’adhésion ou des protéines d’échafaudage pouvaient jouer un rôle déterminant dans ces processus de mémorisation.
Parmi ces acteurs figurent des composants de la signalisation de la polarité cellulaire planaire (PCP). Conservée au cours de l’évolution, cette voie est connue pour modeler les tissus durant le développement via la régulation des complexes d’adhésion et la dynamique du cytosquelette. Dans ce projet, nous testons l’hypothèse selon laquelle la modulation de la signalisation PCP perturbe l’organisation des neurones du gyrus denté et, par conséquent, la régulation de processus cognitifs spécifiques tels que le pattern separation et le pattern completion. Nous proposons ainsi de caractériser le rôle de la troncation C-Daam1 – domaine C-terminal de la protéine endogène Daam1, effecteur de la voie PCP – dans les fonctions cérébrales spécifiques. Pour cela, nous avons combiné des approches de biologie moléculaire et cellulaire avec des tâches comportementales hippocampo-dépendantes complexes, conçues pour capturer les composantes élémentaires de la mémoire déclarative chez l’animal.
Nos résultats montrent que la surexpression de C-Daam1 chez la souris adulte réduit la complexité dendritique des cellules granulaires et diminue l’activation neuronale dans le gyrus denté et le CA3. Sur le plan comportemental, cela se traduit par une amélioration des capacités de discrimination mnémonique (pattern separation) mais par un déficit de généralisation (pattern completion). Par ailleurs, la signalisation PCP dépendante de Daam1 a récemment été associée à la dysfonction synaptique induite par l’accumulation d’amyloïde-β, protéine directement impliquée dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons donc évalué l’effet potentiel de C-Daam1 chez des souris transgéniques modélisant cette pathologie. De façon intéressante, C-Daam1 permet un maintien des capacités mnésiques à long terme lorsqu’elle est exprimée dans une phase précoce de la maladie.
Ce projet fournit une nouvelle compréhension des mécanismes sous-tendant une mémoire fonctionnelle et ouvre des perspectives thérapeutiques quant au maintien des capacités cognitives au cours du vieillissement pathologique.
Mots clés: Hippocampus, Mémoire, Polarité Cellulaire Planaire
Publications
Non publié
Daniel E.L.J., Moreau M., Houguet A., Isch C., Poirault-chassac S., Depret N., Montcouquiol M., Desmedt A., Marighetto A., Sans N.
‘Modulation of the PCP signaling pathway regulates mnemonic discrimination and pattern completion processes in mice’. (in preparation)
Sélection
Benjamin J. A. Robert and others, ‘Vangl2 in the Dentate Network Modulates Pattern Separation and Pattern Completion’, Cell Reports, 31.10 (2020), p. 107743, doi:10.1016/j.celrep.2020.107743.
Habas et al., ‘Wnt/Frizzled Activation of Rho Regulates Vertebrate Gastrulation and Requires a Novel Formin Homology Protein Daam1’, Cell 107, no. 7 (2001): 843–54, https://doi.org/10.1016/s0092-8674(01)00614-6.
Katherine J. Sellers et al., ‘Amyloid β Synaptotoxicity Is Wnt-PCP Dependent and Blocked by Fasudil’, Alzheimer’s & Dementia 14, no. 3 (2018): 306–17, https://doi.org/10.1016/j.jalz.2017.09.008.
Jury
- Dr RAMPON Claire – Université de Toulouse – Rapportrice
- Dr POIRIER Roseline – Université de Paris-Saclay Rapportrice
- Dr PIETROPAOLO Susanna – Université de Bordeaux Examinatrice
- Dr WOLFF Mathieu – Université de Bordeaux – Examinateur
- Dr SANS Nathalie – Université de Bordeaux – Directrice de thèse (membre invité)
- Dr MARIGHETTO Aline – Université de Bordeaux – Membre invité