Neurobiologie de la récompense: les liaisons dangereuses des drogues et de la mémoire
Vincent DAVID
Ph.D.CR CNRS
Equipe : Interactions entre émotions et systèmes de mémoire : du vieillissement normal au pathologique
(D. Béracochéa)
Institut de Neurosciences Cognitives & Intégratives d’Aquitaine (INCIA)
CNRS UMR 5287/Université Bordeaux 1 Avenue des facultés
33405 Talence
Parcours
J’ai effectué mon Doctorat ès Sciences option Neurosciences à l’Université Bordeaux 1 sous la direction du Dr Pierre Cazala et dans le laboratoire du Pr Robert Jaffard. L’objectif était d’évaluer l’intérêt de développer un modèle d’auto-administration intracérébrale de drogues. Ce travail a permis d’établir l’utilité de ce modèle pour étudier les régions et circuits cérébraux impliqués dans les propriétés addictives des drogues. Par la suite, nous avons déterminé le rôle des différents récepteurs opioïdes et dopaminergiques dans les effets récompensants des opiacés et de la cocaïne, au niveau de plusieurs régions cérébrales notamment l’aire tegmentale ventrale et du noyau accumbens. Après une thèse soutenue en février 1997, j’ai rejoint le Scripps Research Institute à La Jolla (CA, USA) au mois de mars 1997, dans le laboratoire du Dr George F. Koob et sous la direction du Dr Lisa H. Gold jusqu’en septembre 2000. Au cours de ce post-doctorat j’ai pu adapter différents modèles de comportements addictifs à la souris, de façon à permettre leur utilisation avec des souris modifiées génétiquement. Entré au CNRS en octobre 2000, j’ai intégré le CNIC puis rejoint l’équipe « Interaction entre émotions et systèmes de mémoire » (D. Béracochéa) à l’INCIA. Grâce à l’expérience acquise aux USA, j’ai développé l’étude des bases cellulaires et moléculaires des propriétés addictives des drogues en combinant l’utilisation d’animaux knock-out (KO) pour différents types de récepteurs à l’étude de voies de signalisation activées par les drogues. Ces travaux sont aujourd’hui complétés par l’étude des effets à long terme des drogues sur différentes formes de mémoire.
Activités.
Dans le cadre de notre équipe qui s’intéresse aux interactions entre émotions et mémoire, j’étudie plus particulièrement le contrôle de la mémorisation par les récompenses sensorielles (nourriture) ou pharmacologiques (drogues). Une première approche concerne les bases cellulaires et moléculaires des propriétés addictives des drogues. Grâce à l’utilisation combiné de modèles de comportement addictifs adapté à la souris (auto-administration), d’animaux modifiés génétiquement, d’imagerie cellulaire ex-vivo et plus récemment d’outils optogénétiques, j’ai pu déterminer le rôle respectif des récepteurs nicotiniques de type α4*, α6*, β2* dans les propriétés addictives de la nicotine, ainsi que l’implication des récepteurs α7 dans l’homéostasie à long terme de la synapse cholinergique. Plus récemment nous avons démontré la nécessité de co-activer les neurones dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale pour induire une consommation chronique de nicotine.
Une deuxième approche s’intéresse à l’effet à long terme des drogues sur différentes formes de mémoire et les comportements de choix. Cette analyse cognitive, rarement développée dans le contexte des addictions, peut nous aider à comprendre comment les mécanismes neuronaux communs à de nombreux apprentissages, peuvent aboutir à une perte de contrôle du comportement. Par exemple : les drogues augmentent durablement l’activité du striatum et facilitent les conditionnements, au détriment d’une forme plus flexible de mémoire de type spatial/déclaratif basée sur l’utilisation de l’hippocampe et du cortex préfrontal. Cette configuration des systèmes de mémoire persiste bien au-delà d’un apprentissage initial et implique une hyperactivité de la protéine CREB au niveau du striatum dorsal, accompagnée d’une potentialisation de la réponse électrophysiologique des neurones striataux à la stimulation. Ce déficit déclaratif n’est pas observé avec les récompenses naturelles (nourriture) qui permettent tous types d’apprentissages de façon flexible. On voit comment la connaissance de l’altération des mécanismes de la mémorisation par les drogues, au niveau de la signalisation ou de la plasticité, peut apporter des informations concernant à la fois les processus mnésiques et addictifs.
Mots-clé : Récompense, mémoire, nicotine, addiction, aire tegmentale ventrale, striatum, hippocampe
Publications
Maskos U, Molles B, Pons S, Besson M, Guiard BP, Guilloux JP, Evrard A., Cazala P, Cormier A, Mameli-Engvall M, Dufour N, Cloëz-Tayarani I, Bemelmans AP, Mallet J, Faure P, David V, Granon S, Changeux JP (2005) Recovery of nicotine reinforcement and cognitive functions by targeted expression of nicotinic receptors. Nature 436: 103-107.
Besson M, Granon S, Mameli-Engvall M, Cloëz-Tayarani I, Cormier A, Maubourguet N, Cazala P, David V, Changeux J.P., Faure P. (2007) Long-term nicotine homeostasis: contribution of different nAChR subtypes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8: 8155-8160.
David V, Matifas A, Gavello-Baudy S, Decorte L, Kieffer BL, Cazala P. (2008) Brain regional Fos expression elicited by the activation of mu but not delta-opioid receptor: evidence for an implication of ventral thalamus in opiate reward. Neuropsychopharmacology 33:1746-1759.
Exley R,* Maubourguet N*, David V*, Eddine R, Evrard A, Pons S, Marti F, Threlfell S, Cazala P, McIntosh M, Changeux JP, Maskos U, Cragg S, Faure P. (2011). Distinct contributions of a4 and a6 nicotinic receptor subunits to nicotine reinforcement. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108(18):7577-82 (*equally contributing).
Baudonnat M, Guillou JL, Vandesquille M, Corio M, Porte Y, Mons N, David V. (2011) Disrupting effect of drug reward on spatial but not cued learning: implication of the PKA/CREB pathway. J. Neurosci. 31(46):16517-28.
Tolu S, Eddine R, Marti F, David V, Baudonnat M, Husson M, Pons S, Graupner M, Gardier A, Caboche J, Pages C, Gutkin B, Changeux JP, Faure P, and Maskos U., (2012) Co-activation of DA/GABA neurons mediates nicotine self-administration. Mol. Psychiatry, in press.
Jury
- Catherine BELZUNG (PR, Université François Rabelais, Tours)
- Rapporteurs
- Valérie DAUGE (DR CNRS, Paris)
- Florence NOBLE (DR CNRS, Paris)
- Robert JAFFARD (PR émérite, Université Bordeaux 1), Président
- Examinateurs
- Martine CADOR (DR CNRS, Bordeaux)
- Bruno POUCET (DR CNRS, Marseille)
- Jean-Pierre CHANGEUX (Collège de France, Paris)
- Mark WALTON (PR, Université d’Oxford)
Dernière mise à jour le 03.07.2013