D’une mémoire émotionnelle normale à la mémoire traumatique: rôle des mécanismes épigénétiques au sein du circuit hippocampus-amygdalien
Thèse dirigée par Aline Desmedt
Les troubles mnésiques associés à l’état de stress post-traumatique (ESPT) constituent un aspect fondamental de la symptomatologie de cette pathologie. Cette altération qualitative de la mémoire inclut à la fois une hypermnésie, c’est-à-dire une intensification de la mémoire vis-à-vis du cœur de l’événement traumatique, et une amnésie de type déclaratif pour les éléments contextuels péri-traumatiques. Les données chez l’Homme suggèrent que ces altérations mnésiques pourraient être sous-tendues par une hyper-activation amygdalienne et un dysfonctionnement hippocampique, respectivement.
Cependant, les bases neurobiologiques, et en particulier moléculaires, de l’ESPT restent largement méconnues. Un modèle comportemental développé chez la souris au laboratoire et basé sur un conditionnement aversif permet précisément de comparer une mémoire de peur normale, c’est-à-dire « contextualisée » et adaptée, à une mémoire pathologique de type ESPT, c’est-à-dire « décontextualisée » et focalisée sur un élément saillant du trauma.
Dans la mesure où il a été montré que le développement d’une mémoire de peur contextuelle implique certaines modifications épigénétiques spécifiques, nos travaux ont eu pour objectif de déterminer les altérations des modifications post-traductionnelles d’histones qui sous-tendent le développement d’une mémoire traumatique au lieu d’une mémoire de peur normale. Nos résultats révèlent (1) que des profils spécifiques différents des états d’acétylation/méthylation de l’histone H3 dans le réseau hippocampo-amygdalien sont associés à une mémoire de peur normale et à une mémoire traumatique de type ESPT. Spécifiquement, une mémoire de peur normale est associée à une forte acétylation de H3K9 hippocampique, tandis qu’une mémoire traumatique de type ESPT s’accompagne d’une hyperméthylation de H3K9 dans l’hippocampe, traduisant une répression transcriptionnelle, ainsi que d’une diminution de la tri-méthylation de H3K27 dans l’amygdale latérale, caractéristique d’une activation transcriptionnelle.
De plus, nos travaux montrent (2) qu’une modulation pharmacologique de la balance des états d’acétylation/méthylation de H3K9 dans l’hippocampe permet de promouvoir ou de prévenir le développement d’une mémoire traumatique.
Enfin, (3) une dernière série d’expériences révèle (i) qu’un stress prénatal est un facteur de risque au développement d’une mémoire traumatique, (ii) que cette dernière est associée à des profils épigénétiques spécifiques, et (iii) qu’une telle vulnérabilité peut se transmettre de manière intergénérationnelle.
Mots clés: mémoire de peur, conditionnement aversif, stress post-traumatique, vulnérabilité, mémoire traumatique, consolidation mnésique, altérations épigénétiques, acétylation/méthylation des histones, hippocampe, amygdale, souris.
Jury
Anne-Laurence BOUTILLIER
(DR, Univ. Strasbourg)
Rapporteur
Pascal ROULLET
(PR, Univ. Toulouse)
Rapporteur
Nicole MONS
(CR, Univ. Bordeaux)
Examinateur
Catherine BELZUNG
(PR, Univ. Tours)
Examinateur
Aline DESMEDT
(MCU, Univ. Bordeaux)
Directeur de thèse
Jacques MICHEAU
(PR, Univ. Bordeaux)
Président du jury
Directrice de thèse
Aline Desmedt
MC, Université de Bordeaux, Neurobiologiste au Neurocentre Magendie (INSERM U862), Equipe : Physiopathologie de la mémoire déclarative . (Team ‘Pathophysiology of declarative memory /Labo Aline Marighetto)
Voir aussi: Aline Desmedt: le risque d’un état de stress post-traumatique..