TMEM240 mutations cause spinocerebellar ataxia 21 with mental retardation and severe cognitive impairment.

Jérôme Delplanque, David Devos, Vincent Huin, Alexandre Genet, Olivier Sand, Caroline Moreau, Cyril Goizet, Perrine Charles, Mathieu Anheim, Marie Lorraine Monin, Luc Buée, Alain Destée, Guillaume Grolez, Christine Delmaire, Kathy Dujardin, Delphine Dellacherie, Alexis Brice, Giovanni Stevanin, Isabelle Strubi-Vuillaume, Alexandra Dürr, Bernard Sablonnière
Brain. 2014-07-27; 137(10): 2657-2663
DOI: 10.1093/brain/awu202

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1. Brain. 2014 Oct;137(Pt 10):2657-63. doi: 10.1093/brain/awu202. Epub 2014 Jul 28.

TMEM240 mutations cause spinocerebellar ataxia 21 with mental retardation and
severe cognitive impairment.

Delplanque J(1), Devos D(2), Huin V(3), Genet A(4), Sand O(5), Moreau C(2),
Goizet C(6), Charles P(7), Anheim M(8), Monin ML(9), Buée L(10), Destée A(2),
Grolez G(2), Delmaire C(11), Dujardin K(2), Dellacherie D(12), Brice A(13),
Stevanin G(14), Strubi-Vuillaume I(4), Dürr A(13), Sablonnière B(15).

Author information:
(1)1 Centre National de la Recherche Scientifique, UMR8199, Institut de Biologie,
F-59000, Lille, France 2 Institut National de la Santé et de la Recherche
Médicale, INSERM U837, and Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille,
France.
(2)3 Département de Neurologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de
Lille, F-59037, Lille, France.
(3)2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U837, and
Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille, France 4 Pôle de Biochimie et
Biologie moléculaire, Centre de Biologie-Pathologie, Centre Hospitalier Régional
et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
(4)4 Pôle de Biochimie et Biologie moléculaire, Centre de Biologie-Pathologie,
Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
(5)1 Centre National de la Recherche Scientifique, UMR8199, Institut de Biologie,
F-59000, Lille, France.
(6)5 Laboratoire des maladies rares : Génétique et métabolisme (MRGM/EA4576),
Université Bordeaux Segalen, F-33076, Bordeaux, France.
(7)6 Département de Neurologie, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris, F-75651, Paris, France.
(8)7 Institut de Génétique et de Biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC),
INSERMU964/CNRS-UMR7104/ Strasbourg, F-67404, Illkirch-Graffenstaden, France.
(9)8 Département de Génétique et de Cytogénétique, Hôpital de la
Pitié-Salpétrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, F-75013, Paris, France.
(10)2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U837, and
Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille, France.
(11)9 Département de Neuroradiologie, Centre Hospitalier Régional et
Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
(12)10 Département de Neuropédiatrie, Centre Hospitalier Régional et
Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France.
(13)11 Fédération de Génétique, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris, F-75013, Paris, France 12 Institut du cerveau et de
la moelle épinière, INSERM U1127/CNRS UMR7225, Université de Paris VI, F-75013,
Paris, France.
(14)11 Fédération de Génétique, Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris, F-75013, Paris, France 13 Laboratoire de
Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Hésam Université, F-75013
Paris, France.
(15)2 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, INSERM U837, and
Université de Lille Nord de France, F-59045, Lille, France 4 Pôle de Biochimie et
Biologie moléculaire, Centre de Biologie-Pathologie, Centre Hospitalier Régional
et Universitaire de Lille, F-59037, Lille, France .

Comment in
Brain. 2014 Oct;137(Pt 10):2626-8.
Brain. 2015 Jul;138(Pt 7):e364.
Brain. 2015 Jul;138(Pt 7):e365.

Autosomal dominant cerebellar ataxia corresponds to a clinically and genetically
heterogeneous group of neurodegenerative disorders that primarily affect the
cerebellum. Here, we report the identification of the causative gene in
spinocerebellar ataxia 21, an autosomal-dominant disorder previously mapped to
chromosome 7p21.3-p15.1. This ataxia was firstly characterized in a large French
family with slowly progressive cerebellar ataxia, accompanied by severe cognitive
impairment and mental retardation in two young children. Following the
recruitment of 12 additional young family members, linkage analysis enabled us to
definitively map the disease locus to chromosome 1p36.33-p36.32. The causative
mutation, (c.509C>T/p.P170L) in the transmembrane protein gene TMEM240, was
identified by whole exome sequencing and then was confirmed by Sanger sequencing
and co-segregation analyses. Index cases from 368 French families with
autosomal-dominant cerebellar ataxia were also screened for mutations. In seven
cases, we identified a range of missense mutations (c.509C>T/p.P170L,
c.239C>T/p.T80M, c.346C>T/p.R116C, c.445G>A/p.E149K, c.511C>T/p.R171W), and a
stop mutation (c.489C>G/p.Y163*) in the same gene. TMEM240 is a small, strongly
conserved transmembrane protein of unknown function present in cerebellum and
brain. Spinocerebellar ataxia 21 may be a particular early-onset disease
associated with severe cognitive impairment.

© The Author (2014). Published by Oxford University Press on behalf of the
Guarantors of Brain. All rights reserved. For Permissions, please email:
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DOI: 10.1093/brain/awu202
PMID: 25070513 [Indexed for MEDLINE]

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