E. Aloisi, A. Frick et al. dans Nature Communication

Altered surface mGluR5 dynamics provoke synaptic NMDAR dysfunction and cognitive defects in Fmr1 knockout mice. Aloisi E, Le Corf K, Dupuis J, Zhang P, Ginger M, Labrousse V, Spatuzza M, Georg Haberl M, Costa L, Shigemoto R, Tappe-Theodor A, Drago F, Vincenzo Piazza P, Mulle C, Groc L, Ciranna L, Catania MV, Frick A. Nat Commun. 2017 Oct 24;8(1):1103. doi: 10.1038/s41467-017-01191-2.

Le syndrome du X fragile (SXF) est la forme héréditaire la plus courante de déficience intellectuelle et une cause fréquente de troubles du spectre autistique (TSA). Le sous-type 5 du récepteur métabotropique au glutamate (mGluR5) est crucial dans la physiopathologie du SXF. Cependant, son dysfonctionnement au niveau subcellulaire ⎯ par rapport aux phénotypes synaptiques et cognitifs du SXF ⎯ est largement inexploré. mGluR5 s’associe avec un certain nombre de protéines synaptiques et ces interactions influencent fortement les propriétés dynamiques du récepteur à la synapse, ainsi que la fonction d’autres récepteurs membranaires. Des travaux antérieurs ont démontré que l’interaction entre mGluR5 et les formes longues de la protéine d’échafaudage, Homer, est réduite chez les souris déficientes pour le gène Fmr1 (modèle murin pour SXF) et que ces altérations sont causées par une surexpression de Homer1a, l’une des isoformes d’Homer. Les conséquences de cette interaction altérée pour la dynamique des récepteurs n’avaient cependant pas été étudiées auparavant.

Dans cette étude, nous avons sondé les conséquences de la perturbation du complexe contenant mGluR5/Homer pour la mobilité de mGluR5 à la surface cellulaire, pour la fonction synaptique du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR) et pour les phénotypes comportementaux chez les souris Fmr1 -/y.

Par le suivi d’une molécule unique, nous avons trouvé que mGluR5 était significativement plus mobile aux synapses des neurones Fmr1-/y de l’hippocampe, provoquant une augmentation de la co-localisation à la surface synaptique de mGluR5 et NMDAR. Ceci est corrélé avec une diminution de l’amplitude des courants synaptiques liée au NMDAR, à l’absence de leur dépression à long terme activée par mGluR5 et à des déficits cognitifs NMDAR / hippocampe. Ces phénomènes synaptiques et comportementaux ont été inversés en inhibant l’expression de l’isoforme courte Homer1a, dans l’hippocampe des souris Fmr1 -/y.

Notre étude fournit un important lien mécanistique entre les changements dans la dynamique de mGluR5 aux sites synaptiques et les phénotypes pathologiques du SXF. Ces découvertes sont susceptibles d’avoir des conséquences importantes pour le futur développement d’agents / stratégies thérapeutiques du SXF.

En effet, mGluR5 et NMDAR ont été proposés comme cibles thérapeutiques dans le SXF et le lien entre ces deux récepteurs devrait être pris en compte lors de la prédiction des résultats de thérapies unique ou combinée. De plus, la correction de l’équilibre altéré entre mGLluR5/Homer et mGluR5/NMDAR pourrait constituer une alternative thérapeutique prometteuse pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques pour le traitement du SXF et des TSA.

QU’EST-CE QUE LE SYNDROME DE L’X FRAGILE ?

Le syndrome de l’X fragile est une maladie génétique qui entraîne, le plus souvent, un déficit intellectuel, des troubles du comportement et des anomalies physiques. Ses manifestations sont très variables d’une personne à l’autre et sont moins marquées chez les femmes que chez les hommes. Il est la cause la plus fréquente de déficit intellectuel héréditaire.

Les recherches actuelles tendent à montrer que l’absence de la protéine FMRP, qui perturberait la communication entre les neurones, pourrait être compensée en partie en diminuant la quantité d’une autre protéine, le récepteur au glutamate, capable de fixer le glutamate libéré dans la fente synaptique pour transmettre l’influx nerveux. Des chercheurs ont montré que bloquer partiellement le récepteur au glutamate chez ces souris permettait de diminuer leurs symptômes neurologiques. Des molécules inhibitrices de ce récepteur (antagonistes du récepteur au glutamate, anti-mGluR5) sont déjà connues et sont actuellement à l’étude sur des souris, mais aussi chez des patients dans le cadre d’essais cliniques. Plus d’informations sur Orpha.net