Daniel Choquet dans « Nature Neuroscience » Juillet 2009

Une nouvelle fonction pour la matrice extracellulaire dans le contrôle de la plasticité synaptique....

de gauche à droite Renato Frischknecht, Martin Heine, Daniel Choquet et David Perrais
de gauche à droite Renato Frischknecht, Martin Heine, Daniel Choquet et David Perrais

Daniel Choquet pouvez vous nous restituer le contexte de cette publication ?
Dans cet article, nous avons collaboré avec le groupe d’Eckart Gundelfinger à Magdebourg pour étudier le rôle de la matrice extracellulaire (MEC) dans le contrôle de la mobilité des récepteurs et la transmission synaptique. Nous avons identifié une nouvelle fonction pour la MEC dans le contrôle de la diffusion des récepteurs AMPA et en conséquence la plasticité synaptique à court terme.

Brain extracellular matrix affects AMPA receptor lateral mobility and short-term synaptic plasticity. Nat Neurosci. 2009 Jul;12(7):897-904. doi: 10.1038/nn.2338. Epub 2009 May 31. Frischknecht R, Heine M, Perrais D, Seidenbecher CI, Choquet D, Gundelfinger ED.

Un peu d’histoire…
Les cellules du système nerveux sont entourées par une matrice de collagènes, protéoglycanes et les glycoprotéines. Les molécules de la matrice interagissent non seulement les unes avec les autres – mais permettent aussi d’activer les voies de transduction par le biais de divers récepteurs à la surface cellulaire. Ces voies permettent de coordonner non seulement les fonctions cellulaires comme la prolifération, la migration et la différenciation morphologique, mais également l’activité synaptique et la synaptogenèse.

En avril 1898, Camillo Golgi a officiellement déclaré à la Société médico-chirurgicale de Pavie la découverte du réticulum intracellulaire, ou appareil de Golgi, qui a immortalisé son nom. Dans le même rapport, il décrit un reticulum périphérique – qui adhère intimement à la surface des cellules nerveuses – et qui enveloppe l’extérieure des cellules nerveuses.

« Éminents collègues, La communication que je demande la permission de vous livrer ce soir prend la forme de brefs commentaires sur la préparation que j’ai l’honneur de vous présenter, et à laquelle je vous demande de consacrer un moment de votre attention. Dans le groupe des préparations présentées ici, vous pourrez immédiatement reconnaître deux particularités dans l’organisation des cellules nerveuses. Particularités concernant: la surface extérieure, d’une part, et l’intérieur ou l’épaisseur du corps cellulaire, de l’autre.»


Camillo Golgi

Au départ rejeté comme un artefact de l’arbitraire des techniques de coloration, ce réticulum périphérique ou « perineuronal net » en anglais, est maintenant reconnu comme une véritable entité neurocytologique. Il représente un complexe de la matrice extracellulaire qui se met en place au cours du développement du système nerveux. C’est un treillis de molécules intermédiaire entre les surfaces des processus des cellules gliales et les cellules nerveuses. Cependant la fonction précise de cette matrice reste mystérieuse.

Les différents étapes qui vous ont fait parvenir à ces résultats…

Renato Frischknecht, chercheur dans le laboratoire d’Eckart Gundelfinger à Magdebourg, a développé une nouvelle méthode qui permet de supprimer spécifiquement une partie de la matrice extracellulaire à l’aide d’enzymes telles que la hyaluronidase ou la chondroitinase. Ces traitements ne modifient pas la composition des synapses en récepteurs ou protéines d’échafaudage, ni les propriétés de base de la transmission excitatrice ainsi que l’a démontré David Perrais au laboratoire.

Lors d’un séjour dans mon équipe à Bordeaux, Renato s’est associé à Martin Heine pour étudier l’effet de ces manipulations sur le trafic des récepteurs. Ils ont ainsi découvert que la suppression de la MEC (matrice extra-cellulaire) induit une augmentation de la mobilité des récepteurs AMPA et d’autres molécules peu stables dans la membrane telles que NCAM ou les protéines ancrées par un lipide (GPI). Par contre, la mobilité d’autres récepteurs assez stables, tels que les récepteurs NMDA, n’est pas modifiée par la suppression de la MEC. En absence de MEC, les récepteurs AMPA explorent des surfaces plus importantes et peuvent se déplacer sur plusieurs dizaines de microns en quelques minutes, alors qu’ils restent confinés autour des synapses en présence de MEC. Ceci a été observé par suivi de QDot individuels et la technique de retour de fluorescence après photoblanchiment (FRAP).

Une première fonction importante de la MEC est donc de restreindre la dispersion des récepteurs. D’une certaine manière, on peut dire à postériori que cette fonction était relativement prévisible.

Modèle pour le rôle du trafic latéral des récepteurs via la diffusion, avant et après traitement à la hyaluronidase. La MEC (jaune) autour des synapses (bleu) empêche la diffusion des AMPARs et limites l’échange des récepteurs synaptiques (flèches rouges). La suppression de la MEC conduit à une fréquence d’échange plus importante entre des récepteurs des zones extrasynaptiques (gris) et synaptiques (en bleu) en raison de la hausse de la mobilité latérale des AMPARs dans la zone extrasynaptique. L’augmentation de l’échange synaptique conduit à une suppression de la dépression synaptique lors de stimulations en paires (PPR) par rapport à la situation contrôle (Fig Supp. 8, Frischknecht et al., Nature Neuroscience 2009).

Le deuxième résultat est beaucoup plus surprenant. A l’époque de ce travail, Martin Heine était en train de publier ses résultats sur la découverte du rôle de la mobilité des récepteurs dans la plasticité synaptique à court terme (Heine et al., Science 2008). Dans ce travail, nous avions démontré que l’immobilisation des récepteurs AMPA à l’aide d’anticorps induisait une potentiation de la dépression synaptique à court terme, due à une diminution des échanges entre récepteurs naïfs et désensibilisés. Martin et Renato ont donc eu l’idée de regarder si, à l’inverse, l’augmentation de la mobilité des récepteurs par la suppression de la MEC affectait également cette plasticité synaptique à court terme.
De manière tout à fait surprenante, nous avons découvert que la suppression de la MEC induisait en parallèle une suppression de la dépression synaptique, très probablement par l’intermédiaire de l’accélération de la mobilité des récepteurs qui facilite l’échange de récepteurs désensibilisés par des récepteurs naïfs, et donc une récupération plus rapide de la dépression synaptique à court terme.

A notre sens ce résultat est extrêmement important. D’une part, il identifie un nouveau rôle inattendu pour la MEC dans le contrôle de la plasticité synaptique à court terme, d’autre part il confirme le rôle central de la mobilité des récepteurs dans cette plasticité.

31/01/19