Exome sequencing in congenital ataxia identifies two new candidate genes and highlights a pathophysiological link between some congenital ataxias and early infantile epileptic encephalopathies.
Genetics in Medicine. 2019-03-01; 21(3): 553-563
DOI: 10.1038/s41436-018-0089-2
Lire sur PubMed
1. Genet Med. 2019 Mar;21(3):553-563. doi: 10.1038/s41436-018-0089-2. Epub 2018 Jul
12.
Exome sequencing in congenital ataxia identifies two new candidate genes and
highlights a pathophysiological link between some congenital ataxias and early
infantile epileptic encephalopathies.
Valence S(1)(2)(3)(4), Cochet E(2)(5), Rougeot C(2)(6), Garel C(2)(3)(7),
Chantot-Bastaraud S(2)(3)(5), Lainey E(8)(9), Afenjar A(2)(3)(5), Barthez MA(10),
Bednarek N(11), Doummar D(1)(2)(3), Faivre L(12)(13)(14), Goizet C(15)(16), Haye
D(2)(3)(5), Heron B(1)(2)(3), Kemlin I(1), Lacombe D(15)(16), Milh M(17)(18),
Moutard ML(1)(2)(3), Riant F(19), Robin S(20), Roubertie A(21)(22), Sarda P(23),
Toutain A(24)(25), Villard L(17)(26), Ville D(27), Billette de Villemeur
T(1)(2)(3), Rodriguez D(1)(2)(3)(4), Burglen L(28)(29)(30)(31).
Author information:
(1)APHP, GHUEP, Hôpital Armand Trousseau, Service de Neurologie Pédiatrique,
Paris, France.
(2)Centre de Référence Maladies Rares « Malformations et Maladies Congénitales du
Cervelet », Paris-Lyon-Lille, France.
(3)Sorbonne Université, GRC n°19, Pathologies Congénitales du
Cervelet-LeucoDystrophies, APHP, Hôpital Armand Trousseau, F-75012, Paris,
France.
(4)INSERM U1141, Université Paris Diderot, Paris, France.
(5)APHP, GHUEP, Hôpital Armand Trousseau, Département de Génétique Médicale,
Paris, France.
(6)Département de Neurologie Pédiatrique et Centre de Référence Déficiences
Intellectuelles, Hôpital Femme Mère Enfant, Hospices Civils de Lyon, Centre
Hospitalier Universitaire de Lyon, Lyon, France.
(7)APHP, GHUEP, Hôpital Armand Trousseau, Service de Radiologie Pédiatrique,
Paris, France.
(8)APHP, Hôpital Robert Debré, Service d’Hématologie Biologique, Paris, France.
(9)Université Paris Diderot, UMRS_1131, Institut Universitaire d’Hématologie
Paris, Paris, France.
(10)Service de Neuropédiatrie et Handicaps, Hôpital Gatien de Clocheville, CHU
Tours, France.
(11)Service de Néonatologie, Institut Alix de Champagne, CHU Reims, Reims,
France.
(12)Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et
Syndromes Malformatifs, Hôpital d’Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de
Dijon, Dijon, France.
(13)Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du
Développement (FHU TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon,
France.
(14)INSERM UMR1231, Génétique des Anomalies du Développement, Université de
Bourgogne, Dijon, France.
(15)Centre de référence Neurogénétique, Service de Génétique Médicale, Centre
Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Bordeaux, France.
(16)Maladies Rares, Génétique et Métabolisme (MRGM), INSERM U1211, Université de
Bordeaux, Bordeaux, France.
(17)Aix Marseille Univ, INSERM, UMR-S 1251, MMG, Marseille, France.
(18)AP-HM, Département de Neurologie Pédiatrique, Hôpital de la Timone,
Marseille, France.
(19)AP-HP, Groupe Hospitalier Lariboisière-Fernand Widal, Laboratoire de
Génétique, Paris, France.
(20)Service de Pédiatrie, CHU de la Réunion – Hôpital Félix Guyon, Saint-Denis,
France.
(21)CHU Gui de Chauliac, Service de Neurologie Pédiatrique, Montpellier, France.
(22)Institut des Neurosciences de Montpellier, INSERM U1051, Université de
Montpellier, Montpellier, France.
(23)Service de Génétique Médicale, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier,
France.
(24)Centre Hospitalier Universitaire de Tours, Service de Génétique, Tours,
France.
(25)UMR 1253, iBrain, Université de Tours, Inserm, Tours, France.
(26)AP-HM, Département de Génétique Médicale, Hôpital de la Timone, Marseille,
France.
(27)Département de Neurologie Pédiatrique et Centre de Référence des Epilepsies
Rares, Hôpital Femme Mère Enfant, Hospices Civils de Lyon, Centre Hospitalier
Universitaire de Lyon, Lyon, France.
(28)Centre de Référence Maladies Rares « Malformations et Maladies Congénitales du
Cervelet », Paris-Lyon-Lille, France. .
(29)Sorbonne Université, GRC n°19, Pathologies Congénitales du
Cervelet-LeucoDystrophies, APHP, Hôpital Armand Trousseau, F-75012, Paris,
France. .
(30)INSERM U1141, Université Paris Diderot, Paris, France. .
(31)APHP, GHUEP, Hôpital Armand Trousseau, Département de Génétique Médicale,
Paris, France. .
PURPOSE: To investigate the genetic basis of congenital ataxias (CAs), a unique
group of cerebellar ataxias with a nonprogressive course, in 20 patients from
consanguineous families, and to identify new CA genes.
METHODS: Singleton -exome sequencing on these 20 well-clinically characterized CA
patients. We first checked for rare homozygous pathogenic variants, then, for
variants from a list of genes known to be associated with CA or very early-onset
ataxia, regardless of their mode of inheritance. Our replication cohort of 180 CA
patients was used to validate the new CA genes.
RESULTS: We identified a causal gene in 16/20 families: six known CA genes (7
patients); four genes previously implicated in another neurological phenotype (7
patients); two new candidate genes (2 patients). Despite the consanguinity, 4/20
patients harbored a heterozygous de novo pathogenic variant.
CONCLUSION: Singleton exome sequencing in 20 consanguineous CA families led to
molecular diagnosis in 80% of cases. This study confirms the genetic
heterogeneity of CA and identifies two new candidate genes (PIGS and SKOR2). Our
work illustrates the diversity of the pathophysiological pathways in CA, and
highlights the pathogenic link between some CA and early infantile epileptic
encephalopathies related to the same genes (STXBP1, BRAT1, CACNA1A and CACNA2D2).
DOI: 10.1038/s41436-018-0089-2
PMID: 29997391 [Indexed for MEDLINE]