Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine
Thèse soutenue en français
Thibault Dhellemmes
Equipe : Signalisation purinergique, inflammation et troubles neurologiques
Directeur de thèse : Marc Landry
IMN
Titre
Étude de la plasticité morpho-fonctionnelle du système peptidergique Relaxine-3/RXFP3, en condition de douleur chronique
Abstract
Près d’un quart de la population mondiale est aujourd’hui affectée par des douleurs chroniques, dont 85% présentent des comorbidités psychiatriques. Malgré cette forte prévalence, les traitements
proposés restent peu adaptés. La douleur est un processus multidimensionnel intégré dans les différentes régions de la matrice de la douleur (cortex somatosensoriel, cortex antérieur cingulaire
(ACC), amygdale). En condition de douleur pathologique, ces circuits neuronaux subissent des réarrangements anatomiques et fonctionnels qui peuvent être contrôlés par des neuropeptides.Notre hypothèse est que le système peptidergique relaxine-3 (RLN3)/RXFP3 est un nouvel acteur clé dans le fonctionnement des réseaux neuronaux de la douleur et pourrait représenter une
cible innovante dans le traitement des douleurs pathologiques. Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé des modèles de douleur persistante inflammatoire (modèle CFA) et chronique
neuropathique (Cuff), induitent chez des souris transgéniques (RLN3-Cre, RLN3-Cre::SOM-Flp) et sauvages.
Sur le plan anatomique, une approche de transparisation a rendu possible l’observation de l’ensemble des projections RLN3 provenant du nucleus incertus (NI). Nous avons développé une méthode
d’analyse 3D quantitative automatisée des signaux de fluorescence qui nous a permis d’observer, en condition CFA, une augmentation de l’expression de l’ARNm de RXFP3 dans les interneurones à
somatostatine (SOM), et une diminution des interactions entre les fibres à RLN3 de l’ACC et les interneurones SOM. Cette interaction RLN3-SOM à proximité de neurones PV a été confirmée au
travers d’une approche de microscopie corrélative (CLEM).
Sur le plan fonctionnel, nous avons démontré l’effet antinociceptif induit par l’activation aiguë ou chronique du récepteur RXFP3 dans l’ACC et dans l’amygdale, et son impact sur les comorbidités
psychiatriques associées. Nous avons également confirmé cet effet anti-nociceptif après activation optogénétique du système à relaxine-3 au niveau du NI ou des projections situées dans l’ACC. La
spécificité de cet effet a également été confirmée en présence d’un antagoniste du RXFP3 dans l’ACC. Des expériences de patch-clamp ont également montré une diminution de l’activité des
neurones à RLN3 du NI, en condition CFA et Cuff.
Ainsi, ces résultats présentent la RLN3 comme une cible prometteuse pour le développement de solutions thérapeutiques efficaces dans le traitement des composantes sensorielles et affectives de la
douleur.
Mots-clés
Douleur chronique, Neuropeptide, Relaxine-3, RCPG, Neuroanatomie, Cortex cingulaire antérieur, Nociception
Jury
Dr. Myriam ANTRI, MCU / Université Clermont Auvergne, Rapportrice
Dr. Pierre VEINANTE, PU / Université de Strasbourg, Rapporteur
Dr. Aude PANATIER, DR / Université de Bordeaux, Examinatrice
Dr. Cyril RIVAT, PU / Université de Montpellier, Examinateur
Dr. Matilde CORDERO-ERAUSQUIN, DR / Université de Strasbourg, Examinatrice