Lieu : Centre Broca
Rémi Kinet
Équipe : Physiopathologie des protéinopathies (Bezard)
IMN
Thèse dirigée par Benjamin Dehay
Titre
Etude de Nanovecteurs pour des stratégies thérapeutiques basées sur le lysosome afin de lutter contre les maladies neurodégénératives
Abstract
Mon projet de thèse fut multifactoriel et interdisciplinaire, axé sur la caractérisation, la modélisation et le traitement des maladies neurodégénératives liées au mécanisme autophagique. Les maladies neurodégénératives ont pour point commun la mort progressive de populations spécifiques de neurones dans différentes régions du système nerveux. Une majorité des maladies neurodégénératives est classée dans la famille des protéinopathies car elles sont caractérisées par l’agrégation de protéines pathologiques, importantes dans le processus pathogénique. Bien que les mécanismes pathogéniques induisant ces maladies ne soient pas totalement compris, de multiples études montrent que la voie autophagique et son organelle final, le lysosome, sont affectés et participent donc au processus pathogénique, en ne permettant plus la dégradation des agrégats protéiques marqueurs de ces maladies. Cette voie de clairance cellulaire est donc apparue prometteuse dans la recherche de traitement pour les protéinopathies. Afin de permettre le développement d’un traitement pouvant être applicable dans des modèles animaux, mes travaux se sont concentrés sur trois axes principaux : (i) la modélisation in vivo de la maladie de Parkinson via le gène ATP13A2, lié au mécanisme autophagique ; (ii) la caractérisation de modèles primates non humains de maladies neurodégénératives afin de mieux comprendre et appréhender les différentes atteintes pathophysiologiques dans les protéinopathies ; et (iii) le traitement du lysosome à but thérapeutique dans la maladie de Parkinson.
Nos travaux ont permis la caractérisation de nouvelles espèces animales induites par un déficit de la protéine ATP13A2, chez le rat et le primate non humain, caractérisées par un phénotype parkinsonien et une altération importante de la voie autophagique. De plus, ces modèles soutiennent l’action de mécanismes compensatoires neuroprotecteurs chez les animaux ATP13A2 KO induits au stade embryonnaire. D’autre part, la modélisation des maladies de Parkinson et d’Alzheimer via l’injection intracérébrale d’extraits protéiques pathogéniques de patients chez des primates non humains a permis la validation de l’hypothèse prion-like faite dans ces maladies. De plus, la caractérisation de différentes dynamiques pathophysiologiques a été mise en lumière, en fonction du type d’agrégats inoculés. Enfin, dans le but de restaurer la fonction autophagique et en particulier l’activité lysosomale, l’équipe a par le passé tenté de restaurer le pH acide lysosomale via des nanoparticules d’acide poly(lactique-co-glycolique), ou via l’utilisation de tréhalose, un disaccharide naturel, permettant l’augmentation de la biogenèse des vacuoles autophagiques. Dans ce projet, le but a été de produire et de tester un nanovecteur polymersome capable de passer la barrière hématoencéphalique, permettant le ciblage spécifique des neurones dopaminergiques grâce au couplage sur la couronne de groupements glucose et de DCP, agoniste de la dopamine, afin de permettre le largage des deux molécules actives. Les résultats obtenus montrent que les polymersomes sont capables d’entrer dans les neurones dopaminergiques de la substance noire après injection intracérébrale, intranasale et rétro-orbitaire, et de rejoindre les lysosomes. De plus, nous avons démontré en conditions in vitro et in vivo que le traitement par polymersomes permet une réacidification physiologique du lumen lysosomal. Enfin, une augmentation du flux autophagique induite par le relargage de tréhalose contenue à l’intérieur du polymersome a pu être montrée. Ces travaux permettent de placer cette thérapie par polymersomes acides encapsulant du tréhalose comme un traitement prometteur pour la maladie de Parkinson, mais aussi pour d’autres maladies neurodégénératives grâce aux possibilités de modulation des composants utilisés.
Mots-clés
Polymersome, lysosome, traitement, modèles animaux
Publications
- Kinet R*, Bourdenx M*, et al. Differential pathological dynamics triggered by distinct Parkinson patient-derived α-synuclein extracts in nonhuman primates. Science Advances. 2025;11-25 doi: 10.1126/sciadv.adu6050
- Sikora J*, Dovero S*, Kinet R, et al. Nigral ATP13A2 depletion induces Parkinson’s disease-related neurodegeneration in a pilot study in non-human primates. NPJ Parkinsons Dis. 2024;10(1):141. Published 2024 Aug 1. doi:10.1038/s41531-024-00757-4
- Darricau M*, Dou C*, Kinet R, et al. Tau seeds from Alzheimer’s disease brains trigger tau spread in macaques while oligomeric-Aβ mediates pathology maturation. Alzheimers Dement. 2024;20(3):1894-1912. doi:10.1002/alz.13604
- Marie A, Kinet R, Helbling JC, et al. Impact of dietary vitamin A on striatal function in adult rats. FASEB J. 2023;37(8):e23037. doi:10.1096/fj.202300133R
- Brouillard M, Kinet R, Joyeux M, Dehay B, Crauste-Manciet S, Desvergnes V. Modulating Lysosomal pH through Innovative Multimerized Succinic Acid-Based Nucleolipid Derivatives. Bioconjug Chem. 2023;34(3):572-580. doi:10.1021/acs.bioconjchem.3c00041
- Kinet R, Dehay B. Pathogenic Aspects and Therapeutic Avenues of Autophagy in Parkinson’s Disease. Cells. 2023;12(4):621. Published 2023 Feb 15. doi:10.3390/cells12040621
* co-premier auteur
Jury
Dr. MURA Simona, Université Paris-Saclay, Rapporteuse
Dr. MOLLEREAU Bertrand, École Normale Supérieure de Lyon, Rapporteur
Dr. BOMONT Pascale, Université de Lyon, Examinatrice
Dr. FRISCOURT Frédéric, Institut Européen de Chimie et Biologie, Examinateur
Dr. DEHAY Benjamin, Université de Bordeaux, Directeur de thèse