Lieu : Centre Broca
Soutenance en Français
Anna SAINT-JEAN
Equipe : Plasticité corticale (Frick)
Neurocentre Magendie
Thèse dirigée par Yves Le Feuvre
Titre
Plasticité électrophysiologique, transcriptomique et morphologique des interneurones spinaux GABAergiques pour déchiffrer les mécanismes de perception mécanosensorielle atypique dans l’autisme.
Résumé
L’autisme se caractérise par des altérations de la communication et des interactions sociales, ainsi que par des comportements répétitifs. La plupart des personnes autistes présentent également une réactivité atypique aux stimuli sensoriels, notamment tactiles. En plus d’être une source majeure d’inconfort, des recherches récentes suggèrent que la dysfonction tactile pourrait en réalité contribuer au développement des autres symptômes centraux. C’est pourquoi comprendre les mécanismes neuronaux de cette dysfonction tactile est si important. Les informations tactiles sont perçues en périphérie et traitées dans la moelle épinière sous le contrôle d’interneurones inhibiteurs avant d’être transmises vers les structures cérébrales supérieures. Cependant, les altérations fonctionnelles éventuelles de ces neurones spinaux inhibiteurs dans les modèles murins de l’autisme restent encore largement méconnues. Pour explorer la plasticité fonctionnelle des interneurones GABAergiques spinaux (ISG) dans l’autisme, nous avons utilisé des souris Fmr1-/y croisées avec des lignées rapportrices Gad1-GFP. Ces souris présentent une haplo-insuffisance du gène Gad1, susceptible d’interférer avec le développement de phénotypes caractéristiques de l’autisme. Nous montrons ici, que les souris Fmr1-/y-Gad1-GFP présentent des déficits tactiles (latences plus longues au test de retrait de la bande adhésive, diminution de la réactivité à la stimulation par pinceau), une anxiété réduite dans le labyrinthe en croix surélevé, et des déficits sociaux, tels qu’on les observe typiquement dans les modèles d’autisme. Ensuite, afin de caractériser les propriétés électrophysiologiques, transcriptomiques et morphologiques des ISG dans des coupes aiguës de moelle épinière, nous avons utilisé la technique patch-seq. Nous avons observé que les ISG présentent une excitabilité altérée, caractérisée par une fréquence accrue de potentiels d’action (PA) pour de faibles stimulations en courant, mais une fréquence réduite pour de fortes intensités par rapport aux souris WT. Cela conduit à une plage dynamique fonctionnelle plus étroite, décalée vers les stimulations de faible intensité. De manière importante, l’analyse transcriptomique des neurones enregistrés révèle que ces changements sont restreints à une sous-population d’ISG exprimant la parvalbumine (Pvalb) et le neuropeptide Y (NPY). Ensemble, nos résultats suggèrent que les altérations fonctionnelles des ISG, en particulier des informations tactiles en amont du cerveau et pourraient ainsi jouer un rôle critique dans le développement des déficits sensoriels et sociaux caractéristiques de l’autisme, soulignant leur potentiel en tant que cibles thérapeutiques.
Mots clés : Autisme, moelle épinière, interneurones GABAergiques, patch-seq, électrophysiologie, Syndrome de l’X Fragile
Jury
Mme Ingrid BUREAU, Chargée de Recherche, IBDM Marseille Rapportrice
Mr Eric LINGUEGLIA, Directeur de Recherche, IPMC Nice Rapporteur
Mr Alexandre FAVEREAUX, Professeur de l’Université de Bordeaux, IINS Bordeaux Examinateur
Mr Amaury FRANCOIS, Chargé de Recherche, IGF Montpellier Examinateur
Mme Graziella DI CRISTO, Professeure de l’Université de Montréal, CHU Sainte Justine Examinatrice
Mme Matilde CORDERO-ERAUSQUIN, Directrice de Recherche, INCI Strasbourg Examinatrice
Mr Yves LE FEUVRE, Chargé de Recherche, Neurocentre Magendie Bordeaux Directeur de thèse