Des assemblages distincts d’α-synucléine déclenchent des voies cellulaires neurotoxiques distinctes

Bordeaux, Juin 2025 – La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée, entre autres, par la perte des neurones à dopamine de la substantia nigra pars compacta. La disparition de ces neurones participe à la présentation clinique de cette maladie. En parallèle de cette dégénérescence, nous retrouvons des agrégats protéiques, appelés « corps de Lewy », contenant de l’alpha-synucléine dans le cerveau des patients atteints de cette maladie. Lors d’une étude précédente, nous avions montré que l’isolation et l’injection chez le rongeur ou le primate de ces agrégats permettaient l’initiation d’une cascade pathologique récapitulant certains aspects de la pathologie humaine.

Afin de comprendre les mécanismes pathologiques engagés par l’injection des différentes espèces d’alpha-synucléine, nous avons cherché à élucider les changements pathologiques temporels et spatiaux induits par deux structures pathogènes α-syn distinctes, de grande ou de petite taille. Ensuite, afin d’élucider les voies moléculaires sous-jacentes, nous avons effectué une analyse protéomique du putamen et du cortex entorhinal, deux régions cérébrales présentant une pathologie α-syn significative. Nous démontrons que des assemblages distincts d’agrégats d’α-syn entraînent des changements pathogènes uniques qui aboutissent finalement à une dégénérescence nigrostriatale d’ampleur comparable au niveau des corps cellulaires des neurones dopaminergiques nigraux et des terminaisons dopaminergiques striatales. De manière plus générale, nos résultats identifient des trajectoires pathogènes associées à des agrégats d’α-syn petits ou grands, suggérant l’existence de plusieurs voies pathogènes concomitantes possibles dans la maladie de Parkinson.

Référence

Differential Pathological Dynamics triggered by distinct Parkinson patient-derived α-synuclein extracts in non-human primates.

Kinet R, Bourdenx M, Dovero S, Darricau M, Arotcarena ML, Camus S, Porras G, Thiolat ML, I. Trigo-Damas I, Bohic S, Morari M, Doudnikoff E, Goikoetxea M, Claverol S, Tokarski C, Kruse N, Mollenhauer B, Estrada C, Garcia-Carrillo N, Herrero MT, Vila M, Obeso JA, Bezard E, Dehay B.
Sci. Adv.11,eadu6050(2025).DOI:10.1126/sciadv.adu6050

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