Lieu : BBS
IMN
Equipe : Physiopathologie des protéinopathies
Thèse dirigée par Vincent Planche
Titre
La maladie d’Alzheimer est-elle propre à l’espèce humaine ?
Résumé
La maladie d’Alzheimer (MA) est un immense problème de santé publique dans nos sociétés occidentales vieillissantes. Plus d’un siècle après sa description initiale, la définition de la MA ne fait toujours pas consensus. Une vision intégralement biologique propose que la seule présence de dépôts extracellulaires de protéines amyloïdes et d’agrégats intracellulaires de protéines tau suffit à sa définition, ces anomalies étant réputées « causales » selon l’hypothèse de la cascade amyloïde. Pour d’autres auteurs, la biologie seule est insuffisante au diagnostic et doit s’accompagner de signes cliniques évocateurs d’une évolution vers la démence, d’autant que les anomalies biologiques peuvent précéder de 10 à 20 ans les symptômes, et que beaucoup de sujets âgés sains porteurs de dépôts amyloïdes ne développeront jamais la maladie. Cette problématique nosologique fait varier la prévalence mondiale estimée de 32 millions (définition clinico-biologique au stade de la démence) à 315 millions de personnes (définition biologique), avec des implications majeures pour les stratégies diagnostiques et thérapeutiques à venir (biomarqueurs plasmatiques, immunothérapies anti-amyloïdes).
Cette problématique se retrouve dans la représentation de la MA au sein du règne animal. Certaines lésions caractéristiques ont été rapportées chez des rongeurs, des cétacés et des primates âgés, mais ces espèces ne développent pas toutes les caractéristiques de la tauopathie humaine, et l’impact cognitif de ces lésions reste incertain. La notion même de démence, fondée sur la perte d’autonomie dans les gestes quotidiens, demeure une définition anthropocentrée sans équivalent chez l’animal. La MA existerait donc chez l’animal dans une définition biologique minimaliste centrée sur l’amyloïde, mais non selon une définition clinico-biologique.
Le premier axe de cette thèse répond à cette question par une revue systématique de la littérature portant sur la présence de lésions amyloïdes et de dégénérescences neurofibrillaires (DNF) chez les primates non humains (38 articles, 543 cerveaux, quatre espèces). À l’aide de régressions logistiques, ce travail montre que les plaques amyloïdes suivent une dynamique isométrique, proportionnelle à la longévité de chaque espèce, tandis que les DNF suivent une dynamique chronométrique, apparaissant à un horizon fixe (30 à 50 ans) indépendamment de l’espérance de vie. Cette dissociation challenge l’hypothèse de la cascade amyloïde comme mécanisme universel et suggère que l’ensemble des lésions neuropathologiques de la MA n’est présente que lorsque la longévité d’une espèce permet le recouvrement de ces deux processus indépendants.
Le deuxième axe compare, par protéomique quantitative, la signature moléculaire de la maladie humaine à celle obtenue chez des macaques ayant reçu des injections de protéines tau pathologiques extraites de cerveaux de patients, avec ou sans co-injection d’Aβ oligomérique. La signature humaine n’est pas retrouvée chez le macaque : la concordance entre les deux espèces est nulle, le modèle réagissant à l’injection sans reproduire le programme moléculaire de la maladie humaine.
Le troisième axe part du constat que la longévité, condition nécessaire à l’apparition d’une MA clinico-biologique, n’est pas seule en jeu dans son expression au niveau d’une population. Nous développons un modèle de population structurée en âge, simulé en individu-centré, couplant dynamique démographique et allocation sociale du soin. Ce modèle montre que la longévité seule suffit à faire apparaître la maladie dans une population, et que le care ne la déclenche pas mais la chronicise, en allongeant la durée vécue avec elle. La reconstruction évolutive montre en outre que la baisse de la mortalité adulte précède nécessairement le recul de l’âge de reproduction.
Mots-clés
Primate-non-humain, Alzheimer, protéomique, modélisation, care