Soutenance de thèse – Soukaina Es-Safi

Résumé

Les antidépresseurs (AD) actuels présentent une efficacité limitée et nécessitent généralement un délai d’action de trois à six semaines. Il a été montré que l’augmentation de la plasticité synaptique dans le gyrus denté (GD) de l’hippocampe pouvait induire un effet antidépresseur rapide et robuste. Dans ce contexte, les agonistes des récepteurs de la sérotonine de type 4 (5-HT₄R) apparaissent comme une piste prometteuse pour le développement de nouveaux AD à action rapide. Le but de cette thèse était d’examiner le rôle des 5-HT₄R dans la modulation de la plasticité synaptique hippocampique au sein du GD. Cependant, les agonistes des 5-HT₄R augmentent l’activité centrale des neurones à sérotonine (5-HT) via une « boucle de rétroaction longue » provenant du cortex préfrontal médian (mPFC), stimulant indirectement d’autres types de récepteurs 5-HT dans l’hippocampe y compris dans le GD. Afin de dissocier les effets directs de l’activation des 5-HT₄R dans les neurones du GD de leurs effets indirects médiés par le mPFC, nous avons d’abord mis au point un outil de biologie moléculaire basé sur des ARN interférents de type shRNA exprimés par des lentivirus (shRNA-LV), et permettant d’inhiber l’expression des 5-HT₄R dans le mPFC. Cet outil a été validé à l’aide de la technique de microdialyse intracérébrale in vivo, qui a permis de montrer que la stimulation des 5-HT4R n’est plus capable de provoquer une augmentation de la libération de 5-HT dans l’hippocampe des animaux injectés avec le shRNA-LV. Ensuite, grâce à la technique de l’électrophysiologie extracellulaire in vivo, nous avons étudié l’effet de l’agoniste sélectif des 5-HT₄R, le prucalopride sur la potentialisation à long terme (LTP) induite dans le GD après une stimulation à haute fréquence (HFS) de la voie perforante (VP) chez des rats anesthésiés. La LTP a été évaluée sur la base des potentiels de champ (Fields) et des populations de potentiels d’action (PS) des cellules granulaires du GD. Nos résultats montrent que le traitement aigu au prucalopride chez des rats naïfs, réduit le taux de réussite de la LTP pour les Fields et les PS par rapport aux contrôles, sans affecter significativement l’amplitude de la LTP pour ces deux types de signaux. Chez les rats injectés avec les shRNA-LV et ayant reçu un traitement aigu au prucalopride, cette diminution est rétablie aux niveaux contrôles pour les Fields et les PS, sans modification de l’amplitude de la LTP. Le traitement subchronique de trois jours avec le prucalopride chez des rats naïfs, réduit de nouveau le taux de réussite de la LTP pour les Fields, sans modifier son amplitude. En revanche, le taux de réussite de la LTP pour les PS est resté le même que celui observé après le traitement aigu, mais son amplitude a diminué significativement, et de manière importante. Chez les rats injectés avec les shRNA-LV ayant reçu le même traitement, le taux de réussite de la LTP pour les Fields est restauré, et on observe une tendance à l’augmentation de leur amplitude par rapport aux animaux contrôles en fin de cinétique. Dans l’ensemble, ces résultats supportent l’implication des 5-HT₄R dans la modulation de la plasticité synaptique dans le GD. L’activation de ces récepteurs au sein du mPFC altère l’induction de la LTP, un effet qui peut être restauré par la suppression de leur expression.

Mots clés : Récepteurs de la sérotonine de type 4, potentialisation à long terme, antidépresseurs à action rapide, cortex préfrontal médian, gyrus denté, ARN interférent.

Jury

• M. CHAGRAOUI Abdeslam, Université de Rouen, Rapporteur M. MOULEDOUS Lionel, Université de Toulouse, RapporteurM. LUCAS Guillaume, Université de Bordeaux, Directeur de thèse
• M HADDJERI Nasser, Université Claude Bernard Lyon 1,  (membre invité)
• M. GUIARD Bruno, Université de Toulouse, Examinateur
• M. SPAMPINATO Umberto, Université de Bordeaux, Examinateur