Thèse de Laetitia Etchepare

Role of glutamate NMDA receptors on the firing pattern of midbrain dopaminergic neurons

Thèse soutenue le 8 décembre 2017

Supervision : Laurent Groc, Team leader “Développement et adaptations des circuits neuronaux”, IINS-CNRS UMR 5297

Résumé : Les neurones dopaminergiques (DA) mésencéphaliques jouent un rôle prépondérant dans de nombreuses fonctions cérébrales telles que la motivation, mais ils sont également impliqués dans l’émergence de pathologies telles que la maladie de Parkinson et l’addiction aux drogues. Ces processus ayant en commun de modifier l’activité de décharge des neurones DA mésencéphaliques, il est d’une importance primordiale de comprendre les mécanismes sous-tendant cette activité.
Parmi les différents canaux ioniques et récepteurs impliqués dans la génération de l’activité de décharge des neurones DA, les récepteurs au glutamate de type N-Methyl-D-Aspartate (NMDAR) et les canaux potassiques calcium-dépendant SK régulent fortement le patron de décharge, et interagissent fonctionnellement dans divers types neuronaux incluant les neurones DA.
Cependant, les mécanismes mis en jeu dans cette régulation restent méconnus. Le couplage fonctionnel des NMDAR et des canaux SK dépendant notamment de leur distribution membranaire relative, nous avons émis l’hypothèse que la diffusion latérale des NMDAR, processus qui régule la localisation de surface du récepteur, pouvait jouer un rôle dans le patron de décharge des neurones DA via la modulation de la fonction des canaux SK. Nous avons tout d’abord montré que les NMDAR membranaires étaient mobiles dans les neurones DA en culture.

L’altération de leur trafic de surface par immobilisation avec des anticorps anti-NMDAR modifie profondément la régularité du patron de décharge des neurones DA issus de tranches aigües de mésencéphale, alors que le blocage pharmacologique des NMDAR est sans effet.
De plus, j’ai mis en évidence qu’un bloqueur des canaux SK, l’apamine, qui induit un changement similaire de la régularité du patron de décharge en condition contrôle, était moins efficace lorsque la mobilité latérale des NMDAR était altérée. Ainsi, ces résultats démontrent que la dynamique de surface des NMDAR module le patron de décharge des neurones DA en régulant la fonction des canaux SK.

Publications :Varela JA, Dupuis JP, Etchepare L, Espana A, Cognet L, Groc L (2016a) Targeting neurotransmitter receptors with nanoparticles in vivo allows single-molecule tracking in acute brain slices. Nat Commun 7:10947.

Etchepare L, Grea H, Durand P, Bouchet D, Groc L. Role of NMDAR surface trafficking in midbrain dopaminergic neurons. In preparation

Jury

Ana Luisa Carvalho
PU, Univ of Coimbra (Portugal)
rapporteur
Vincent Seutin,
PU, Uni. Liège (Belgique)
rapporteur
Constance Hammond
DR, INSERM (Marseille)
examinateur
Valérie Fénélon
PU. Uni. de Bordeaux
Laurent Groc
DR, CNRS (IINS)
Directeur de Thèse

Last update: 5 juin 2018