Thèse de Vincent Planche

Physiopathologie et imagerie des troubles mnésiques précoces dans la sclérose en plaques

Soutenue le 16 décembre 2016

Thèse sous la direction de Thomas Tourdias / Neurocentre Magendie, Inserm U1215, équipe de Stéphane Oliet Neurocentre Magendie / Equipe de Stéphane Oliet / Soutenance à 14h30 Institut François Magendie.

Résumé :

Les troubles mnésiques sont fréquents dans la sclérose en plaques (SEP) mais leurs substrats anatomique et biologique sont mal connus. L’objectif de cette thèse translationnelle était de comprendre les mécanismes physiopathologiques des troubles mnésiques à la phase précoce de la SEP, avec pour perspective de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques et de définir de nouveaux marqueurs d’imagerie. Nous avons réalisé une analyse neuropsychologique et IRM de patients atteints de forme précoce de SEP et nous avons étudié des souris à la phase précoce d’une encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE, le modèle animal de la SEP) avec une combinaison d’expériences comportementales, d’IRM, histologiques, électrophysiologiques et pharmacologiques. Nous avons démontré que l’atteinte hippocampique était précoce dans l’histoire de la maladie et qu’elle était corrélée au déclin mnésique des patients atteints de SEP. Nous avons identifié chez les souris EAE que la structure et la fonction du gyrus denté étaient plus vulnérables que les autres sous-champs de l’hippocampe au stade précoce de la maladie et nous avons transposé cette découverte à la pathologie humaine en démontrant une perte des capacités de pattern separation chez des patients atteints de forme précoce de SEP. Du point de vue mécanistique, nous avons démontré que l’activation microgliale précoce était responsable de l’atteinte du gyrus denté et des troubles mnésiques dans l’EAE et que cette cascade physiopathologique pouvait être prévenue grâce à un traitement par minocycline. Du point de vue de l’imagerie, nous avons également démontré que l’atteinte microstructurale de l’hippocampe ainsi que la neurodégénérescence précoce du gyrus denté pouvaient être étudiées in vivo en tenseur de diffusion (DTI). Nous travaillons à la mise en place de méthode encore plus spécifique par l’imagerie de densité neuritique et d’orientation/dispersion (NODDI). Nos résultats relient l’atteinte mnésique précoce de la SEP à une neurodégénérescence sélective du gyrus denté. Ce processus physiopathologique peut être prévenu en inhibant l’activation microgliale chez les souris EAE et peut être étudié in vivo grâce au DTI chez la souris comme chez l’homme, offrant d’évidentes perspectives cliniques dans la prise en charge des patients atteints de SEP.

Mots clés : Mémoire épisodique, hippocampe, gyrus denté, microglie, sclérose en plaques, encéphalomyélite auto-immune expérimentale, IRM, imagerie par tenseur de diffusion

Publications liées :
• Planche V, Panatier A, Hiba B, Ducourneau EG, Raffard G, Nadège Dubourdieu, Marlène Maitre, Thierry Lesté-Lasserre, Brochet B, Dousset V, Desmedt A, Oliet SH, Tourdias T. Selective dentate gyrus disruption causes early memory impairment in experimental multiple sclerosis. Brain Behav Immun. 2016. doi:10.1016/j.bbi.2016.11.010.

• Planche V, Ruet A, Coupé P, Lamargue-Hamel D, Deloire, M, Pereira B, Manjon JV, Munsch F, Moscufo N, Meier DS, Guttmann CRG, Dousset V, Brochet B, Tourdias T. Hippocampal microstructural damage correlates with memory impairment in clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler. 2016. doi:10.1177/1352458516675750.

 


Jury

  • Sridar Narayanan, PU
    Mc Gill University, Montreal. Président
  • Pierre Clavelou, PU
    Université Clermont Auvergne. Rapporteur
  • Charles R.G. Guttmann, PU
    Harvard University, Boston. Rapporteur
  • Stéphane Kremer, PU
    Université de Strasbourg. Examinateur
  • Romain Marignier, Dct
    Université de Lyon. Examinateur
  • Agnès Nadjar, MC
    Université de Bordeaux. Examinatrice

Directeur de thèse

Thomas Tourdias, MD, PhD, Associate Professor (PHU) in medical imaging at Bordeaux University and hospital practitioner at Bordeaux University Hospital. Dr. Tourdias is also a member of INSERM Unit U1215 « Pathophysiology of neural plasticity » Neurocentre Magendie team Dr. Oliet « neuron-glia interactions, » University of Bordeaux.

Last update: 5 juin 2018