Thèse Julie Jezequel

Thèse : Impact de molécules psychotomimétiques sur la diffusion de surface des récepteurs glutamatergiques de type N-Methyl-D-Aspartate

Soutenue le 18 novembre 2016

Institut Interdisciplinaire de Neurosciences / CNRS UMR 5297 – Equipe GROC / Une étudiante soutenue par le LabEx BRAIN


Les récepteurs glutamatergiques de type N-Méthyl-D-Aspartate (RNMDA) jouent un rôle majeur dans de nombreux processus physiologiques, et leur implication dans la physiopathologie de certains troubles neuropsychiatriques tels que la schizophrénie est suggérée par un robuste faisceau de données cliniques et précliniques. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant à une telle dérégulation des RNMDA restent inexpliqués. La diffusion membranaire, mécanisme de contrôle spatial et temporel de la distribution des RNMDA à la surface des neurones, constitue un puissant régulateur de la transmission synaptique. Mon projet de thèse repose ainsi sur l’hypothèse originale qu’une altération de la diffusion de surface des RNMDA jouerait un rôle central dans l’émergence de troubles psychotiques. Afin d‘explorer cette piste, j’ai étudié l’impact de molécules aux propriétés psychomimétiques (i.e induisant un état psychotique) sur la diffusion de surface des RNMDA. Les résultats obtenus au cours de ma thèse démontrent que des molécules psychomimétiques, aux modes d’action distincts (antagonistes du RNMDA et autoanticorps anti-RNMDA), perturbent la diffusion membranaire ainsi que la localisation synaptique des RNMDA, conduisant à terme à des défauts de transmission glutamatergique. Mon travail de thèse propose donc qu’un défaut de diffusion membranaire des RNMDA conduirait à des altérations fonctionnelles pouvant contribuer à l’émergence de troubles psychotiques. L’ensemble de mon travail apporte ainsi un regard nouveau sur la mécanistique des troubles psychotiques et ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

Mots clés : Récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate – Synapse glutamatergique – Diffusion de surface – Suivi de particules uniques – Quantum dots – Schizophrénie – Psychose
Autoanticorps – Antagonistes NMDA – Récepteurs NMDA – Points quantiques – Schizophrénie – Schizophrénie et troubles avec traits psychotiques – thérapie

Publications

Sarabdjitsingh, R. A., Jezequel, J., Pasricha, N., Mikasova, L., Kerkhofs, A., Karst, H., Groc, L and Joëls, M. (2014). Ultradian corticosterone pulses balance glutamatergic transmission and synaptic plasticity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111(39), 14265–70.

Lesept, F., Chevilley, A*., Jezequel, J*., Ladépêche, L., Macrez, R., Aimable, M., Lenoir, S., Bertrand, T., Rubrecht, L., Galea, P., Lebouvier, L., Pertersen, K.U., Ali, C., Laubert, E., Groc, L and Vivien, D. (2016). Tissue-type plasminogen activator controls neuronal death by raising surface dynamics of extrasynaptic NMDA receptors. Cell Death and Disease

Jezequel, J., Johansson, E., Gréa, H., Rogemond, V., Kellermayer,B., Hamadani, N., Le Guen, E., Rabu, C., Mathias, E., Lepleux, M., Bouchet, D., Yolken, R.H., Tamouza, R., Dalmau, J., Honnorat, J., Leboyer, M., and L. Groc. Heterogeneity of human anti-NMDA receptor antibodies: nanoscale disorganization of synaptic receptors by autoantibodies from schizophrenic patients. In submission

Jezequel, J., Rogemond, V., Pollak, T., Vincent, A., L. Groc and OPTIMISE (Optimisation of Treatment and Management of Schizophrenia in Europe) Consortium. Detection of anti-NMDA receptor autoantibody in first episode psychotic patients. In submission

 


Jury

  • Stéphane OLIET,
    Président, DR Inserm
    Neurocentre Magendie
    Université de Bordeaux
  • Belinda LENNOX 
    Rapportrice, Professeur associé,
    Department of Psychiatry,
    Oxford University, UK
  • Julie PERROY,
    Rapportrice, DR,

    Institut Génomique Fonctionelle
    Université de Montpellier
  • Pierre PAOLETTI,
    Examinateur,
    DR IBENS CNRS
  • Martha CONSTANTINE-PATON,
    Examinateur, Professeur,
    McGovern Institute for Brain Research
    MIT, USA
  • Laurent GROC,
    Directeur de thèse,
    DR, IINS
    Université de Bordeaux

Directeur de thèse

Laurent Groc
Team leader: Development and Adaptation of Neuronal Circuits . Research Director (DR) and Principal Investigator at the CNRS and Université de Bordeaux. 

Last update: 4 avril 2018