Thèse de Pierre Faucher

Implication des récepteurs nicotiniques alpha7 dans les déficits mnésiques induits par les formes oligomériques de peptides amyloïdes-béta (1-42) chez la souris.

Soutenue le 11 décembre 2015

Cette thèse a été réalisée au sein de l’INCIA sous la direction du Dr Daniel BERACOCHEA.

Bien que la maladie d’Alzheimer (MA) soit la cause de démence la plus fréquente, les mécanismes qui sous-tendent les déficits cognitifs chez les patients restent mal connus. Cependant, les peptides amyloïdes (Aβ) semblent être un acteur majeur impliqué dans l’apparition des troubles mnésiques au cours de l’évolution de la maladie, notamment de par leur capacité à induire un hypofonctionnement du système cholinergique associé au déclin mnésique. Sur la base de ces observations, le rôle joué par les récepteurs cholinergiques nicotiniques α7 (α7-nAChRs) a été largement étudié, au vue de leur capacité à interagir avec les Aβ, sans toutefois dégager un consensus quant à l’implication de ces récepteurs dans les déficits mnésiques induits par les Aβ.

Afin d’améliorer notre compréhension quant aux mécanismes sous-tendant les effets délétères induits par les Aβ dans les déficits mnésiques, notre travail visait à identifier le rôle joué par les récepteurs α7-AChRs via une approche comportementale, pharmacologique et moléculaire. Ainsi, nous avons utilisé un  modèle « souris » basé sur des injections de formes oligomériques d’Aβ(1-42) (Aβo(1-42)) dans la région CA1 de l’hippocampe dorsal (dCA1), structure cérébrale impliquée dans les processus mnésiques, atteinte de manière précoce dans la MA et exprimant fortement les récepteurs α7-nAChRs.

La première partie de cette étude a consisté à mettre au point et à valider notre modèle animal d’étude des effets induits par les Aβo(1-42) dans le dCA1 par une approche comportementale et moléculaire. Nous montrons que les injections répétées d’Aβo(1-42) dans le dCA1 induisent une perturbation spécifique de la mémoire de travail alors que la mémoire spatiale est préservée lorsque les performances mnésiques sont évaluées 7 jours après la dernière injection. Nous avons également montré que cette perturbation de la mémoire de travail est associée à une absence d’activation/phosphorylation de ERK1/2 au sein du réseau hippocampo-frontal et septo-hippocampique. Ces données nous ont permis de valider notre modèle expérimental permettant d’étudier spécifiquement l’impact des Aβo(1-42) dans l’hippocampe dorsal.

Dans une seconde partie, nous nous sommes focalisés sur le rôle joué par les récepteurs α7-nAChRs dans les perturbations mnésiques induites par les Aβo(1-42). Nos résultats montrent que (1) les souris KOα7 ne présentent pas de déficits de mémoire de travail consécutivement aux injections intra-dCA1 d’Aβo(1-42), (2) les déficits mnésiques ainsi que la la perturbation de l’activation de ERK1/2 induits par les Aβo(1-42) sont compensés par des traitements pharmacologiques agoniste partiel et antagoniste des récepteurs α7-nAChRs, (3) le traitement par un agoniste complet des récepteurs α7-nAChRs ne permet pas de prévenir les déficits mnésiques. Au regard de ces résultats, le récepteur α7-nAChRs semble être essentiel au développement des déficits mnésiques induits par les Aβo(1-42), et l’utilisation d’antagonistes de ces récepteurs pourraient être une cible potentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

 

 

Publication:
Faucher P, Mons M, Micheau J, Louis C and Beracochea D. Oligomeric assemblies of amyloid-beta peptide (1-42) injected in the dorsal hippocampus induce long-lasting working memory deficits and sustained alteration of ERK signaling pathway
(Frontiers in aging Neuroscience, Sous presse).

 

Jury

  • Pr BRANCHEREAU Pascal (CNRS UMR 5287 – Université de Bordeaux) : Président du jury
  • Pr GRANON Sylvie (CNRS UMR 9197 – Université d’Orsay) : Rapporteur
  • Dr MATHIS Chantal (CNRS UMR 7364 – Université de Strasbourg) : Rapporteur
  • Dr ALESCIO-LAUTIER Béatrice (CNRS UMR 7260 – Université Aix-Marseille) : Examinateur
  • Dr BERACOCHEA Daniel (CNRS UMR 5287 – Univ Bordeaux)  : Directeur de thèse
  • Dr LOUIS Caroline (Institut de recherches SERVIER – Croissy sur Seine) : Co-Direction

Directeur de thèse

Daniel Beracochea
Directeur de Recherches CNRS

Team Leader: “Interactions between emotions and memory systems: from normal to pathological aging.”

Publications de Daniel Beracochea

Last update: 6 avril 2018