Thèse de Senka Hadzibegovic

Caractérisations comportementales, moléculaires et électrophysiologiques des déficits mnésiques induits à l’aide de modèles murins de la maladie d’Alzheimer

Soutenue le 10 septembre 2015


Equipe de Bruno Bontempi : Dynamique des réseaux neuronaux et vasculaires dans les processus mnésiques.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une perte des fonctions cognitives liée à une dégénérescence neuronale induite par l’accumulation de peptides amyloïdes-β (Aβs) dans des régions vulnérables du cerveau comme l’hippocampe. Au niveau moléculaire, les peptides Aβs se lient préférentiellement à la densité post-synaptique des synapses excitatrices, espace au niveau duquel la protéine d’échafaudage PSD-95 organise l’ancrage des récepteurs NMDA (RNMDAs) et régule leur mobilité membranaire. A l’aide d’une stratégie intégrative qui favorise des niveaux d’analyse verticaux (du phénotype aux événements moléculaires) et qui combine un ensemble d’approches corrélatives et invasives chez des souris double transgéniques APPswe/PS1dE9 modèles de la MA, nous avons mis en évidence que les peptides Aβs déstabilisent l’organisation synaptique (altération de l’expression de la PSD-95) et augmente le pool extrasynaptique de sous-unités GluN2B des RNMDAs dans l’hippocampe.

Cette réorganisation se traduit par une perturbation des fonctions mnésiques. Par ailleurs, il a été montré que certaines oscillations de l’activité hippocampique, comme les « sharp-wave ripples » (SWRs) générées pendant les périodes de sommeil, jouent un rôle crucial dans la formation de la mémoire.

De façon surprenante, l’accumulation des peptides Aβs semblent épargner la dynamique d’expression des SWRs durant les comportements de routine. Afin d’examiner l’effet potentiel des Aβs sur les SWRs chez des animaux confrontés à des challenges cognitifs, nous avons soumis des souris adultes injectées intracérébralement avec une solution d’Aβs à un test de reconnaissance spatiale.
Alors qu’elles sont capables de former une mémoire à court terme, les souris Aβs montrent un oubli plus rapide, suggérant qu’elles encodent avec succès, mais qu’elles sont incapables de stabiliser et de rappeler une information acquise antérieurement. En l’absence d’une demande cognitive préalable, les propriétés des SWRs ne sont pas altérées par les Aβs.

En revanche, lorsqu’elles doivent résoudre un test cognitif, les pics de SWRs normalement observés après encodage ou reconnaissance chez les souris témoins sont abolis chez les souris Aβs, indiquant une perturbation du traitement hippocampique de l’information spatiale. Pris dans leur ensemble, ces résultats identifient deux nouveaux mécanismes délétères sous-tendant les déficits de mémoire spatiale associés à la MA.

Mots clés: mémoire spatiale, récepteurs NMDA, maladie d’Alzheimer, oscillations hippocampiques, souris transgéniques

Publications
• O.Nicole*, S.Hadzibegovic*, J.Gajda, B.Bontempi, T. Bem, P. Meyrand. Alterations of learning-induced hippocampal ripples in a mouse model of Alzheimer’s disease impair spatial memory formation. (submitted) *Contributed equally

• K.Ilic, S.Hadzibegovic, B.Djordjevic. Relevance of some nutrients in the prevention and treatment of hypertension. Hrana i Ishrana 2011; 52 (1): 15-22.

Jury

  • Mme VERRET Laure, Maitre de conférences à l’Université de Toulouse,
  • M. FRERET Thomas, Professeur à l’Université de Caen,
  • M. BILLARD Jean-Marie, Directeur de Recherche INSERM,
  • M. MICHEAU Jacques, Professeur à l’université de Bordeaux.
    Supervisors
    M. BONTEMPI Bruno, Directeur de recherche CNRS,
    M. NICOLE Olivier, Chargé de recherche CNRS

Directeur de thèse

Bruno Bontempi
Team leader: Dynamics of neuronal and vascular network in memory process
Affiliated with the lab: Neurodegenerative Diseases Institute – Erwan Bezard

Publications

Last update: 9 avril 2018