Thèse de Mathieu Schmitt

Modulation de l’expression génique et de la fonction des protéines dopaminergiques présynaptiques par la voie de signalisation dépendante du cholestérol

Soutenue le 8 décembre 2015

Equipe d’Erwan BEZARD

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par une perte progressive des terminaisons présynaptiques dopaminergiques et reste actuellement incurable. Néanmoins, dans les études épidémiologiques, il a été montré que l’utilisation des statines, médicaments hypocholestérolémiants, diminue le risque de développer une MP. Les statines sont également capables d’inhiber les effets neurodégénératifs dans les modèles précliniques in-vitro et in-vivo de la MP. Cependant, les mécanismes moléculaires à l’origine de ces effets neuroprotecteurs ne sont pas encore complétement élucidés. Ainsi, nous avons étudié les effets potentiels des statines sur l’expression des marqueurs synaptiques et sur le transport de la dopamine. Dans nos études, les statines induisent la croissance des neurites dans les cellules dopaminergiques et déclenchent une augmentation de l’expression des protéines synaptiques dopaminergiques telles que le transporteur vésiculaire des monoamines (VMAT2) et le transporteur de la dopamine. Les statines induisent une diminution de la recapture de la dopamine cellulaire et des changements d’affinités aux niveaux des sites de liaison des inhibiteurs sélectifs du VMAT2. L’activation du facteur de transcription nucléaire protéine-1 se liant à l’élément de régulation des stérols (SREBP-1), cholestérol-dépendent, serait l’élément inducteur de la surexpression des marqueurs dopaminergiques présynaptiques induite par les statines. En outre, ces résultats soutiennent un potentiel thérapeutique neuroprotecteur et/ou neurorestaurateur des statines précédemment proposées dans la MP et permettent de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques comme le facteur SREBP.

Last update: 6 avril 2018