Thèse de Fares Bassil

L'atrophie multisystématisée : Une approche translationnelle

Soutenue le 2 septembre 2015

Fares BASSIL a préparé sa thèse dans le laboratoire d’Erwan Bézard  (IMN) sous la direction de Wassilios Meissner.

Ce travail porte sur des approches translationnelles dans les synucléinopathies notamment l’atrophie multisystématisée (AMS). Au-delà de leur rôle dans la régulation du glucose, l’insulin et l’insulin like growth factor-1 (IGF-1) ont des propriétés neurotrophiques. Des études ont montrées que la signalisation de l’insuline/IGF-1 est altérée dans la maladie d’Alzheimer et des données suggèrent l’altération de l’insuline/IGF-1 dans la maladie de Parkinson (MP) et l’AMS.

Nous avons mis en évidence une résistance à l’insuline dans les neurones des patients MP et AMS ainsi que dans les oligodendrocytes chez les patients AMS. Mon travail a également consisté à cibler la troncation de l’α-synuclein (α-syn) comme cible thérapeutique.
Nous avons démontré dans un modèle murin d’AMS que la diminution de l’α-syn tronquée permettait de réduire l’agrégation d’α-syn et la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Enfin, nous avons étudié l’implication dans l’AMS des métalloprotéinases matricielles (MMP), des enzymes impliquées dans remodelage de la matrice, la démyélinisation, la troncation de l’α-syn et la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Ce travail nous a permis de montrer une augmentation de l’expression et de l’activité de MMPs chez les patients AMS. Nous avons également montré que les cellules gliales sont la source de cette augmentation et que la MMP-2 est retrouvée dans les agrégats des patients AMS.
Nous montrons ici de caractéristiques distinctes de l’AMS comme des altérations qui se produisent dans les oligodendrocytes. Nous présentons aussi VX-765 comme un candidat prometteur pour ralentir la progression de la pathologie dans un contexte de synucléinopathie.

Mots clés : Synucléine, résistance à l’insuline, métalloprotéinases matricielles, atrophie multisystématisée, Parkinson, insuline, insulin like growth factor-1, glucagon like peptide-1, inclusions cytoplasmiques gliales, cerveau humain, rongeur, approche translationelle, troncation c-terminal.

Publications

Bassil, F., Fernagut, P.O., Bezard, E., Hoang Q., Ringe D., Petkso, G.A. and Meissner, W.G. Targeting C-terminal truncation mitigates synucleinopathy and neurodegeneration in a transgenic mouse model of multiple system atrophy (Submitted)

Bassil, F., Canron M.H., Fernagut, P.O., Bezard, E., and Meissner, W.G. Insulin/IGF-1 axis in synucleinopathies (Submitted)

Bassil, F., Monvoisin A., Canron M.H., Vital A.,Meissner, W.G., Tison F., and Fernagut, P.O. Region-specific alterations of matrix metalloproteinase activity in multiple system atrophy. (In press – Movement Disorders)

1) Insulin, IGF-1 and GLP-1 signaling in neurodegenerative disorders: targets for disease modification? Bassil F, Fernagut PO, Bezard E, Meissner WG. Prog Neurobiol. 2014 Jul;118:1-18. doi: 10.1016/j.pneurobio.2014.02.005. Epub 2014 Feb 28. Review.

2) Age-related motor dysfunction and neuropathology in a transgenic mouse model of multiple system atrophy. Fernagut PO, Meissner WG, Biran M, Fantin M, Bassil F, Franconi JM, Tison F. Synapse. 2014 Mar;68(3):98-106. doi: 10.1002/syn.21719. Epub 2013 Nov 15.

3) Tau the iron man. Bassil F. Mov Disord. 2013 Apr;28(4):439. doi: 10.1002/mds.25411. No abstract available.

Jury

  • M. DUYCKAERTS, Charles
    Professeur – Université Pierre et Marie Curie – Président
  • M. HUNOT, Stéphane
    Chargé de recherche – Université Pierre et Marie Curie – Rapporteur
  • M. DERKINDEN, Pascal
    Professeur – Université de Nantes – Rapporteur
  • M. FERNAGUT, Pierre-Olivier
    Chargé de recherche – Université de Bordeaux – Invité
  • M. MEISSNER Wassilios
    PU-PH MD PhD – Directeur de thèse

Directeur de thèse

Wassilios Messner
PU-PH MD-PhD

Chercheur-Enseignant
Praticien hospitalier- Service de Neurologie, Pôle Neurosciences cliniques – CHU Pellegrin Bordeaux

Last update: 9 avril 2018