Thèse de Xander Houbaert

Conséquences comportementales et synaptiques de l’absence de la protéine IL1RAPL1 chez la souris, un modèle de désordre intellectuel

Défendue le  28 novembre 2014

Les désordres intellectuels (DI) comprennent une collection hétérogène de désordresneurodéveloppementaux qui émergent pendant l’enfance. Ils ont une incidence de 1 à 3% dansla population et sont associés avec des déficits dans les fonctions mentales et adaptives. Denombreuses mutations ont été identifiées dans des gènes codant pour des protéines quiremplissent des fonctions biologiques très diverses dans le cerveau. Parmi ces protéines,certaines sont enrichies à la synapse, supposant que les déficits cognitifs associés aux DIpourraient être reliés à des déficits synaptiques. L’objectif scientifique de notre équipe et decomprendre le rôle de certaines protéines dans la fonction synaptique et la cognition enutilisant des souris génétiquement modifiées portant des mutations dans le gènecorrespondant. Je me suis concentré sur Il1rapl1, un gène codant pour la protéine Interleukinreceptor-accessory-protein-like-1. Des mutations ou micro-délétions dans ce gène sont liés audéveloppement de DI chez l’homme. Dans les neurones, Il1rapl1 code pour une protéinetransmembranaire qui serait impliquée dans la formation et/ou la stabilisation de synapsesexcitatrices. Les conséquences de l’absence d’IL1RAPL1 à des niveaux plus intégrés restaientpeu étudiées lors du début de ma thèse. J’ai utilisé une souris déficiente pour IL1RAPL1 (KO) afinde comprendre le lien entre les déficits comportementaux et la fonction synaptique. Pour cela,j’ai soumis des souris KO à des taches comportementales de peur conditionnée. J’ai ensuiteutilisé une combinaison d’approches in vitro, ex vivo et in vivo afin de caractériser la fonctionsynaptique dans les circuits neuronaux dédiés : l’amygdale latérale et basolatérale. Desenregistrements electrophysiologiques ont montré une dérégulation de la balance entre latransmission inhibitrice et excitatrice (I/E) dans l’amygdale de souris Il1rapl1 KO, causant ainsides déficits dans la capacité d’acquérir et d’exprimer la mémoire de peur conditionnée. Lacorrection de ce déficit synaptique in vivo par pharmacologie ou par optogénétique a permis derestaurer le comportement chez les souris KO.

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 Publications

Zhang CL, Houbaert X, Lepleux M, Deshors M, Normand E, Gambino F, Herzog E, Humeau Y. The hippocampo-amygdala control of contextual fear expression is affected in a model of intellectual disability. Brain Struct Funct. 2014 Aug 27. 2014

Jayachandran R, Liu X, Bosedasgupta S, Müller P, Zhang CL, Moshous D, Studer V, Schneider J, Genoud C, Fossoud C, Gambino F, Khelfaoui M, Müller C, Bartholdi D, Rossez H, Stiess M, Houbaert X, Jaussi R, Frey D, Kammerer RA, Deupi X, de Villartay JP, Lüthi A, Humeau Y, Pieters J. Coronin 1 regulates cognition and behavior through modulation of cAMP/protein kinase A signaling. PLoS Biol. 2014 Mar 25;12(3):e1001820. 2014

Jayachandran R, Liu X, Bosedasgupta S, Müller P, Zhang CL, Moshous D, Studer V, Schneider J, Genoud C, Fossoud C, Gambino F, Khelfaoui M, Müller C, Bartholdi D, Rossez H, Stiess M, Houbaert X, Jaussi R, Frey D, Kammerer RA, Deupi X, de Villartay JP, Lüthi A, Humeau Y, Pieters J. Coronin 1 Regulates Cognition and Behavior through Modulation of cAMP/Protein Kinase A Signaling. PLoS Biol. 2014 Mar 25;12(3):e1001820. 2014

Khelfaoui M, Gambino F, Houbaert X, Ragazzon B, Müller C, Carta M, Lanore F, Srikumar BN, Gastrein P, Lepleux M, Zhang CL, Kneib M, Poulain B, Reibel-Foisset S, Vitale N, Chelly J, Billuart P, Lüthi A, Humeau Y. Lack of the presynaptic RhoGAP protein oligophrenin1 leads to cognitive disabilities through dysregulation of the cAMP/PKA signalling pathway. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Dec 2;369(1633):20130160. 2013

Houbaert X, Zhang CL, Gambino F, Lepleux M, Deshors M, Normand E, Levet F, Ramos M, Billuart P, Chelly J, Herzog E, Humeau Y. Target-Specific Vulnerability of Excitatory Synapses Leads to Deficits in Associative Memory in a Model of Intellectual Disorder. J Neurosci. 2013 Aug 21;33(34):13805-13819.. 2013

Jury

  • Bertrand Lambolez
    DR CNRS  – Rapporteur
  • Nael Nadif Kasri
    Associate  – professor – Rapporteur
  • Cyril Herry
    CR Inserm – Examinateur
  • Carlo Sala
    Senior Researcher – Examinateur

Directeur de thèse

Yann Humeau

Tenured CNRS Investigator
Team Leader : Synapse in cognition – Interdisciplinary Institute for Neuroscience (IINS)

Last update: 10 avril 2018