Thèse de Vincent Maingret

Modulation de la plasticité synaptique par la prostaglandine E2 à la synapse fibre moussue

Soutenue le 12 décembre 2014

La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus commune de démence chez les personnes âgées. La maladie se caractérise par des pertes de fonctions cognitives et plusieurs études ont montré une étroite relation entre la neuroinflammation, les déficits synaptiques et la perte des fonctions cognitives dans la MA. L’importance de la composante neuroinflammatoire a été démontrée essentiellement grâce à des données épidémiologiques rapportant une prévalence diminuée de 40 à 70% chez des patients traités chroniquement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour d’autres pathologies.

Les AINS sont des inhibiteurs des enzymes de synthèse des prostaglandines. Les prostaglandines sont des métabolites de l’acide arachidonique. Parmi ces prostaglandines, la PGE2 est connue pour moduler la transmission et les plasticités synaptiques dans l’hippocampe et son expression est fortement augmentée dans la maladie d’Alzheimer. De nombreux travaux rapportent l’existence de déficits synaptiques dans la MA, notamment dans l’hippocampe, siège de la mémoire et de l’apprentissage.

Ces travaux se sont focalisés sur les déficits postsynaptiques à la synapse archétypique formée entre les cellules pyramidales CA3 et CA1. A l’inverse, la synapse formée entre les fibres moussues et les cellules pyramidales CA3 (FM-CA3) exprime des plasticités présynaptiques atypiques, à court et à long terme, indépendantes des récepteurs NMDA et il n’existe que très peu d’études concernant ces plasticités dans le contexte de MA. L’objectif de cette étude a été de montrer l’implication de PGE2 dans les déficits synaptiques à la synapse FM-CA3 dans un modèle murin de la MA, la souris double transgénique APPswe/PS1ΔE9 (APP/PS1). Nos résultats montrent que l’application exogène de PGE2 chez des souris sauvages entraîne un déficit de plasticité uniquement sur la potentialisation à long terme (PLT) exprimée présynaptiquement via l’activation spécifique du récepteur EP3. Nous montrons aussi que dans la souris APP/PS1, seule cette PLT présynaptique est impactée à partir de 12 mois.

Enfin, ce déficit de la PLT présynaptique pour la souris APP/PS1 est réversé par un inhibiteur spécifique des récepteurs EP3 montrant ainsi un rôle clé pour la signalisation PGE2 – EP3 dans les déficits synaptiques hippocampaux de ce modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Mots clés : hippocampe, fibres moussues, plasticité synaptique, PLT présynaptique, PGE2, Maladie d’Alzheimer

Publications

Blockade of EP3 receptor rescues deficits in synaptic plasticity at hippocampal mossy fiber synapses in APPswe/PS1DE9 mouse model of Alzheimer’s disease (in preparation)

Vincent Maingret1,2, Séverine Deforges1,2, Christophe Mulle1,2 and Thierry Amédée1,2*
1Interdisciplinary Institute for Neuroscience, CNRS UMR 5297
University of Bordeaux, F-33000 Bordeaux, France

Jury

  • OLIET, Stéphane
    DR CNRS  – Président
  • MARIE, Hélène 
    DR CNRS  – Rapporteur
  • GIAUME, Christian 
    DR CNRS  – Rapporteur
  • CHO, Yoon 
    MC Université Bordeaux  – Examinateur
    MALLAT, Michel 
    DR INSERM  – Examinateur
    AMEDEE, Thierry 
    DR CNRS  – Directeur de thèse

Directeur de thèse

Thierry Amédée
Directeur de recherche – PhD
CNRS UMR 5297
Institut interdisciplinaire de Neurosciences
Equipe : Physiologie des synapses glutamatergiques » de Christophe Mulle

Last update: 10 avril 2018