Thèse de Vera Pinheiro

L’interactome de Scrib1 et son importance pour la plasticitè synaptique & les troubles de neurodéveloppement

Soutenue le 4 décembre 2014

Le cerveau contient environ cent milliards de cellules nerveuses, ou neurones. Ces neurones communiquent entre eux par des structures fonctionnellement distinctes – l’axone et la dendrite – capables d’émettre et recevoir des signaux électriques ou chimiques à partir d’un compartiment présynaptique vers un compartiment, dit post-synaptique. Nous avons focalisé notre étude sur les synapses des neurones hippocampiques, qu’on estime responsables de fonctions cérébrales dites supérieures, comme la mémoire et l’apprentissage.

Plus particulièrement, on s’est intéressé au développement et au maintien des épines dendritiques, dont les changements morphologiques sont intimement liés à la plasticité synaptique, autrement dit, capacité de réponse à l’activité synaptique. Les épines dendritiques ont pour origine les filopodes qui évoluent en épines lors du contact axonal.

La transition entre filopode et épine implique une myriade de molécules, dont des récepteurs glutamatergiques, des protéines d’échafaudage et du cytosquelette d’actine capables de recevoir, transmettre et intégrer le signal présynaptique. Cependant, la coordination spatiale et temporelle de tous ces composants moléculaires au long de la formation et maturation d’une synapse reste largement méconnue. Scribble1 (Scrib1) est une protéine de polarité cellulaire (PCP) classiquement impliquée dans l’homéostasie de tissues épithéliaux ainsi que dans la croissance et progression des tumeurs. Scrib1 est aussi une protéine d’échafaudage critique pour le développement et le bon fonctionnement du cerveau. L’objectif de cette étude a donc été d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents à un rôle potentiel de Scrib1 dans la formation et le maintien des synapses.

Dans un premier temps, nous avons évalué les conséquences fonctionnelles d’une mutation de Scrib1 récemment identifiée chez un patient humain atteint des troubles du spectre autistique (TSA) dans la morphologie et fonction des neurones. On a démontré que Scrib1 régule l’arborisation dendritique ainsi que la formation et le maintien fonctionnel des épines dendritiques via un mécanisme dépendent du cytosquelette d’actine.

Le dérèglement de ces mécanismes pourrait être à l’origine du phénotype TSA. Dans un second temps, on a décrit l’importance d’interactions dépendantes des domaines PDZ sur le trafic des récepteurs glutamatergiques ainsi que sur la voie de signalisation de plasticité synaptique sous-jacente à la mémoire spatiale.

L’ensemble de ce travail met en évidence que Scrib1, protéine d’échafaudage clé dans le développement et la fonction du cerveau, joue une multitude de rôle du niveau subcellulaire au niveau cognitif.

Mots clés: Scrib1, troubles du spectre autistique, neurones hippocampiques, plasticité synaptique, épine dendritique, trafic des récepteurs glutamatergiques.

 

Publications

Piguel NH, Fievre S, Blanc JM, Carta M, Moreau MM, Moutin E, Pinheiro VL, Medina C, Ezan J, Lasvaux L, Loll F, Durand CM, Chang K, Petralia RS, Wenthold RJ, Stephenson FA, Vuillard L, Darbon H, Perroy J, Mulle C, Montcouquiol M, Racca C & Sans N. Scribble1/AP-2 complex coordinates NMDA receptor endocytic recycling. Cell Reports 9, 1–16, October 23, 2014;

Hilal M, Moreau MM, Racca C, Pinheiro VL, Santoni MJ, Carvalho SS, Piguel NH, Rachel R, Abada YS, Blanc JM, Medina C, Doat H, Papouin T, Panatier A, Borg JP, Montcouquiol M, Oliet SHR & Sans N. Scribble 1 scaffolds protein phosphatases 1 and 2A to regulate bidirectional plasticity underlying spatial memory. In preparation;

Pinheiro VL, Mehidi A, Piguel NH, Fanet H, Medina C et al. & Sans N. Disrupting Scrib1-mediated actin regulation impacts neuronal complexity, synapse formation and maintenance. In preparation; Pinheiro, VL, Racca C & Sans N. Reviewing AMPA receptor trafficking – The Who, What, Why, When, Where & How. In preparation.

Jury

  • Dr. Maurice GARRET
    Bordeaux, France- Chairman
  • Prof. Ana Luisa Carvalho
    Coimbra, Portugal – Reviewer
  • Prof. Jeremy HENLEY
    Bristol, United Kingdom – Reviewer 
  • Dr. Olivier Thoumine
    Bordeaux, France – Examiner 
  • Prof. Jean Paul BORG
    Marseille, France – Examiner 
  • Dr. Nathalie SANS
    Bordeaux, France – Thesis supervisor

Directrice de thèse

Nathalie SANS, Ph.D.
INSERM
Associate team leader: Planar Polarity and Plasticity

Neurocentre Magendie, INSERM U862. Université de Bordeaux

Last update: 10 avril 2018