Thèse de Matthieu Bastide

Approche expérimentale de la physiopathologie des dyskinésies L-Dopa induites dans la maladie de Parkinson : Comparaison de la cible classique, le striatum avec l’ensemble du cerveau.

Soutenue le 18 septembre 2014.

Le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP) reste l’utilisation du précurseur direct de la dopamine: la L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-Dopa). Le traitement chronique des patients parkinsoniens à la L-Dopa induit, en revanche, systématiquement des mouvements involontaires anormaux que l’on qualifie de dyskinésies induites par la L-Dopa (DIL). L’étude de l’expression des dyskinésies a premièrement poussé à étudier les dysfonctions neuronales engendrées dans les régions motrices des ganglions de la base et a permis de révéler une surexpression significative de gènes de réponses précoces (GRP) tels que: ∆FosB, ARC, ZIF268 et FRA2 dans le striatum de rats dyskinétiques traités chroniquement à la L–Dopa. En revanche, plusieurs autres régions dopaminoceptives, probablement affectées par la dopamine exogène nouvellement synthétisée, ont été négligées alors qu’elles pourraient jouer un rôle clé dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, nous avons quantifié l’expression de ΔFosB, ARC, FRA2 et Zif268 dans l’ensemble du cerveau de rats dyskinétiques que nous avons comparé à des rats non-dyskinétiques. Cette approche nous a permis d’identifier 9 structures, localisées en dehors des ganglions de la base, présentant une surexpression d’au moins 3 des GRPs cités ci-dessus. Parmi ces structures, le domaine dorsolatéral du « bed nucleus of the stria terminalis » (dlBST) et l’habenula latérale (LHb) montrent une corrélation significative entre l’expression de ∆FosB et la sévérité des dyskinésies. Nous avons donc fait l’hypothèse selon laquelle ces 2 structures pouvaient être impliquées dans l’expression des dyskinésies. Par conséquent, pour évaluer le rôle potentiel du dlBST et de la LHb dans les dyskinésies, nous avons inhibé l’activité électrique des neurones exprimant FosB/∆FosB en utilisant la méthode d’inactivation sélective du Daun02/ß-galactosidase que nous avons précédemment validé dans une structure bien connue pour être impliquée dans les dyskinésies: le striatum. Nous avons démontré que l’inhibition de ces neurones, à la fois dans le dlBST et la LHb, diminuait la sévérité des dyskinésies sans affecter l’effet bénéfique de la L-Dopa chez les rats dyskinétiques. Nous avons ensuite pu confirmer l’implication du dlBST grâce au modèle de référence des dyskinésies : le macaque dyskinétique lésé au MPTP. L’ensemble de ces résultats nous on ainsi permis de montrer, pour la première fois, l’implication fonctionnelle de 2 structures externes au ganglion de la base dans l’expression des dyskinésies, offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Mots clés : Maladie de Parkinson; Dyskinésies induites par la L-Dopa; gènes de réponse précoce; stéréologie; 2-deoxyglucose; électrophysiologie; daun02; rats; macaques.

 

Publications:

PSD-95 expression controls L-Dopa dyskinesia. Matthieu Bastide and Erwan Bezard. February 2013. Médecine et Sciences. Vol. 29(2), pp. 139-141

Immediate-early genes expression in structures outside the basal ganglia is associated to L-dopa induced dyskinesia.
M. F. Bastide, S. Dovero, G. Charron, G. Porras, C. E. Gross, P. O. Fernagut and E. Bezard
February 2014. Neurobiology of Disease. Vol. 62, pp. 179-192

Basal ganglia circuitry models of L-DOPA-induced dyskinesia.
W. K. D. Ko, M. F. Bastide and E. Bezard
Book chapter of Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease.

Selective inactivation of striatal FosB-expressing neurons alleviates L-Dopa-induced dyskinesia.
M. Engeln*, M. F. Bastide*, E. Toulmé, B. Dehay, Q. Li, C. E Gross, E. Boué-Grabot, A. Pisani, E. Bezard, P. O. Fernagut 
* M.Engeln and M. F. Bastide should be considered as co-first authors.
July 2014. Biological Psychiatry.

Inhibiting Lateral Habenula improves L-Dopa induced dyskinesia.
M.F. Bastide, B. de la Crompe, E. Doudnikoff, P. O. Fernagut, C.E. Gross, N. Mallet, T. Boraud, E. Bezard
In revision

NELF-mediating RNA Polymerase II stalling controls L-Dopa induced dyskinesia.
M.F. Bastide, N. Dutheil, C.E. Gross, Erwan Bezard.
Submitted

Invovlement of the Bed nucleus of the stria terminalis in L-Dopa induced dyskinesia.
M.F. Bastide, C. Glangetas, C. Di Prospero, E. Hawken, M. Bourdenx, E. Doudnikoff, P. O. Fernagut, C.E. Gross, F. Georges, E.C. Dumont, E. Bezard.
In preparation.

Pathophysiology of L-Dopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease
M.F. Bastide, W. Meissner, M. Bourdenx, T. Thiollier, M. Engeln, S. Navailles, P. De Deurwaerdère, J. A. Stoessl, N. Simola, M. Morelli, B. Picconi, L. Groc, M.C. Rodriguez, C. E. Gross, E. V. Gurevich, M. Quik, M. Morari, S. Fasano, R. Brambilla, M. Mellone, F. Gardoni, E. Tronci, M. Carta, M. Feyder, G. Fisone, D. Guehl, P. O. Fernagut, A. Cenci and E. Bezard 
In preparation.

Progressive nigrostriatal neurodegeneration associated with α-synuclein spreading and pathology induced by AAV-mediated overexpression of mutant synuclein in mice, rats and marmosets. E. Bezard, S. Bido, M. F. Bastide, C. Piron, M. Engeln, M. Bourdenx, F. Georges, D. Scheller, A. Michel, T. Boraud, P.O. Fernagut, S. Dovero and B. Dehay
In preparation.

Jury

  • Jean-Antoine Girault
    Président
  • Jocelyne Caboche
    Rapporteur
  • Emmanuel Valjent
    Rapporteur
  • Erwan Bézard
    Membre invité
  • Christian E. Gross
    Directeur de thèse

Directeur de thèse

Christian Gross
MD-PhD
UMR 5293 CNRS

Université de Bordeaux 
Maître de conférence
Institut des Maladies Neurodégénératives

Last update: 10 avril 2018