Thèse de Léa Milan

Physiopathologie de la sclérose latérale amyotrophie: implication des systèmes neuromodulateurs des réseaux moteurs spinaux

Soutenue le 10 décembre 2014

Résumé

Les systèmes neuromodulateurs jouent un rôle essentiel dans la mise en place et dans la régulation des réseaux moteurs spinaux afin d’adapter finement le rythme et le patron locomoteur aux contraintes internes et externes de l’organisme. Il a été montré que des altérations du fonctionnement de ces systèmes étaient impliquées dans de nombreuses pathologies neurologiques.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte des neurones moteurs corticaux et spinaux. Bien que les symptômes de la SLA n’apparaissent qu’à l’âge adulte, de plus en plus d’éléments amènent à penser que des modifications précoces des réseaux locomoteurs spinaux ont lieu dès les stades précoces du développement chez un modèle animal de la SLA, la souris SOD1. C’est dans ce cadre général que nous avons émis l’hypothèse que des altérations précoces des systèmes neuromodulateurs pourraient intervenir dans la physiopathologie de la SLA.
Dans un premier temps, nous avons comparé la modulation monoaminergique des réseaux moteurs spinaux en réalisant des enregistrements extracellulaires de l’activité locomotrice générée par la préparation de moelle épinière isolée chez la souris nouveau-née sauvage et SOD1.
Nous nous sommes ensuite attachés en combinant des enregistrements électrophysiologiques extra- et intracellulaires avec des techniques d’immunohistochimie et de biologie cellulaire à décrire la mise en place et l’évolution avec l’âge des synapses cholinergiques reçues par les motoneurones en provenance d’interneurones de la lamina X : les boutons en C. Enfin, nous avons initié une approche (1) comportementale sur le long terme de l’activité motrice des souris SOD1 et (2) des capacités plastiques des synapses glutamatergiques reçues par les motoneurones en culture.

L’ensemble de ces travaux, nous a permis de mettre en évidence des altérations précoces et évolutives des principaux systèmes neuromodulateurs spinaux: cholinergique, dopaminergique et noradrénergique chez les animaux SOD1. Nos résultats montrent pour la première fois (1) qu’une dynamique complexe des récepteurs M2 sous les boutons en C existe et que celle-ci est perturbée chez les souris SOD1 et (2) que les motoneurones ne sont pas les seuls neurones à dégénérer dans la moelle de ces animaux mais que les neurones cholinergiques de la lamina X situés dans les segments lombaires L2 sont aussi la cible de processus neurodégénératifs.

Mots clés : SLA, neuromodulation, moelle épinière, souris transgéniques, réseaux locomoteurs

Publications

– Léa Milan; Grégory Barrière; Philippe De Deurwaerdère; Jean-René Cazalets and Sandrine S. Bertrand (2014) Monoaminergic control of spinal locomotor networks in SOD1G93A newborn mice. Frontiers in Neural circuits.

– Léa Milan, Gilles Courtand, Laura Cardoit, Frédérique Masmejean, Jean-René Cazalets, Maurice Garret and Sandrine S Bertrand. Age-related changes in pre- and postsynaptic partners of the cholinergic C-boutons apposed to wild-type and SOD1G93A lumbar motoneurons. (soumis).

– Catecholamine/Serotonin Interactions : Systems Thinking for Brain Function and disease. Julie G. Hensler, Francesc Artigas, Analia Bortolozzi, Lynette C. Daws, Philippe De Deurwaerdère, Léa Milan, Sylvia Navailles and Wouter Koek. 2013 (2013) Advances in Pharmacology.

– Sylvia Navailles, Léa Milan, Hanane Khalki, Giuseppe Di Giovanni, Mélanie Lagière, Philippe De Deurwaerdère. Noradrenergic fibers model L-DOPA-derived extracellular dopamine in a region-dependent manner in parkinsonian rats (2014) CNS Neurosciences & Therapeutics.

Jury

  • Pascal Branchereau
    PU Univ Bordeaux  –
    Président
  • Florence Perrin
    Pr, Univ Montpellier 2  –
    Rapportrice
  • Jacques Durand
    CR, Univ Aix-Marseille  –
    Rapporteur
  • Gillian Butler-Browne
    DR, Université Paris 6  –
    Examinatrice
  • Frédéric Brocard
    CR, Univ Aix-Marseille  –
    Examinateur
  • Sandrine Bertrand
    CR, Univ Bordeaux  –
    Directrice de thèse

Directrice de thèse

Sandrine Bertrand
Chargé de recherche – PhD
CNRS
Team: Coordinations and Plasticities of Spinal Generators
Domain: Motor Systems / Motor Neuron / Spinal Neural Networks

Last update: 10 avril 2018