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SUMMARY:Soutenance de thèse - Soukaina Es-Safi
DESCRIPTION:Lieu : BBS \nLangue de la soutenance : Français \n\nSoukaina ES-SAFI \nEquipe P3TN\nINCIA \nTitre\nRôle des récepteurs 5-HT4 dans la modulation de la plasticité synaptique au sein du gyrus denté \nRole of 5-HT4 receptors in the modulation of synaptic plasticity within the dentate gyrus \n\nRésumé\nLes antidépresseurs (AD) actuels présentent une efficacité limitée et nécessitent généralement un délai d’action de trois à six semaines. Il a été montré que l’augmentation de la plasticité synaptique dans le gyrus denté (GD) de l’hippocampe pouvait induire un effet antidépresseur rapide et robuste. Dans ce contexte\, les agonistes des récepteurs de la sérotonine de type 4 (5-HT4R) apparaissent comme une piste prometteuse pour le développement de nouveaux AD à action rapide. Le but de cette thèse était d’examiner le rôle des 5-HT4R dans la modulation de la plasticité synaptique hippocampique au sein du GD. Cependant\, les agonistes des 5-HT4R augmentent l’activité centrale des neurones à sérotonine (5-HT) via une « boucle de rétroaction longue » provenant du cortex préfrontal médian (mPFC)\, stimulant indirectement d’autres types de récepteurs 5-HT dans l’hippocampe y compris dans le GD. Afin de dissocier les effets directs de l’activation des 5-HT4R dans les neurones du GD de leurs effets indirects médiés par le mPFC\, nous avons d’abord mis au point un outil de biologie moléculaire basé sur des ARN interférents de type shRNA exprimés par des lentivirus (shRNA-LV)\, et permettant d’inhiber l’expression des 5-HT4R dans le mPFC. Cet outil a été validé à l’aide de la technique de microdialyse intracérébrale in vivo\, qui a permis de montrer que la stimulation des 5-HT4R n’est plus capable de provoquer une augmentation de la libération de 5-HT dans l’hippocampe des animaux injectés avec le shRNA-LV. Ensuite\, grâce à la technique de l’électrophysiologie extracellulaire in vivo\, nous avons étudié l’effet de l’agoniste sélectif des 5-HT4R\, le prucalopride sur la potentialisation à long terme (LTP) induite dans le GD après une stimulation à haute fréquence (HFS) de la voie perforante (VP) chez des rats anesthésiés. La LTP a été évaluée sur la base des potentiels de champ (Fields) et des populations de potentiels d’action (PS) des cellules granulaires du GD. Nos résultats montrent que le traitement aigu au prucalopride chez des rats naïfs\, réduit le taux de réussite de la LTP pour les Fields et les PS par rapport aux contrôles\, sans affecter significativement l’amplitude de la LTP pour ces deux types de signaux. Chez les rats injectés avec les shRNA-LV et ayant reçu un traitement aigu au prucalopride\, cette diminution est rétablie aux niveaux contrôles pour les Fields et les PS\, sans modification de l’amplitude de la LTP. Le traitement subchronique de trois jours avec le prucalopride chez des rats naïfs\, réduit de nouveau le taux de réussite de la LTP pour les Fields\, sans modifier son amplitude. En revanche\, le taux de réussite de la LTP pour les PS est resté le même que celui observé après le traitement aigu\, mais son amplitude a diminué significativement\, et de manière importante. Chez les rats injectés avec les shRNA-LV ayant reçu le même traitement\, le taux de réussite de la LTP pour les Fields est restauré\, et on observe une tendance à l’augmentation de leur amplitude par rapport aux animaux contrôles en fin de cinétique. Dans l’ensemble\, ces résultats supportent l’implication des 5-HT4R dans la modulation de la plasticité synaptique dans le GD. L’activation de ces récepteurs au sein du mPFC altère l’induction de la LTP\, un effet qui peut être restauré par la suppression de leur expression. \nMots clés : Récepteurs de la sérotonine de type 4\, potentialisation à long terme\, antidépresseurs à action rapide\, cortex préfrontal médian\, gyrus denté\, ARN interférent. \nJury\n\nM. CHAGRAOUI Abdeslam\, Université de Rouen\, Rapporteur M. MOULEDOUS Lionel\, Université de Toulouse\, RapporteurM. LUCAS Guillaume\, Université de Bordeaux\, Directeur de thèse\nM HADDJERI Nasser\, Université Claude Bernard Lyon 1\,  (membre invité)\nM. GUIARD Bruno\, Université de Toulouse\, Examinateur\nM. SPAMPINATO Umberto\, Université de Bordeaux\, Examinateur\n\n\n  \n
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SUMMARY: Soutenance de thèse - Viviana Villicaña-Muñoz
DESCRIPTION:Lieu : Centre Broca \n \n\nViviana Villicaña-Muñoz \nÉquipes:\nDynamique de l’organisation et des fonctions synaptiques (Choquet)\nIINS\nDopamine et assemblées neuronales (Baufreton / Georges)\nIMN \nTitre\nOrganisation nanoscopique et fonction des voies inhibitrices des GPCR neuromodulateurs dans la LTD dépendante des NMDAR \nRésumé\nLa potentialisation à long terme (LTP) et la dépression à long terme (LTD) sont des processus fondamentaux de la plasticité synaptique qui sous-tendent les modifications durables de la force synaptique et constituent la base cellulaire de l’apprentissage et de la mémoire. L’équilibre entre ces deux formes de plasticité est essentiel au développement neuronal\, car il affine les connexions et permet la formation de réseaux efficaces. Durant les périodes critiques du développement\, la LTD agit comme un filtre signal/bruit qui améliore l’efficacité des circuits par des mécanismes tels que l’élagage synaptique. L’une des formes majeures de LTD aux synapses excitatrices est médiée par les récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDAR)\, qui déclenchent des cascades intracellulaires entraînant la régulation négative des récepteurs AMPA. Parallèlement\, les synapses excitatrices expriment des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) activés par des neuromodulateurs comme la dopamine\, la sérotonine ou l’histamine\, notamment dans l’hippocampe\, où ils jouent un rôle clé dans la modulation de la plasticité synaptique. Comprendre leurs interactions est crucial pour élucider les mécanismes qui régulent la physiologie synaptique. \nMa thèse porte sur la voie inhibitrice couplée à la protéine Gi/o (iGPCR) — en particulier les récepteurs dopaminergiques\, sérotoninergiques et histaminergiques — afin d’explorer leurs interactions intracellulaires et leurs effets synergiques potentiels avec les NMDAR dans l’induction de la LTD hippocampique. Nous avons établi une relation causale entre la LTD dépendante des NMDAR et l’élagage synaptique grâce à une induction chimique de LTD\, confirmée par des analyses électrophysiologiques et protéiques\, et caractérisé les environnements synaptiques les plus vulnérables à cet élagage. J’ai ensuite évalué si une activation sous-seuil des NMDAR\, insuffisante pour induire la LTD\, pouvait être potentialisée par l’activation de GPCR inhibiteurs tels que le récepteur dopaminergique D2 (D2R)\, le récepteur sérotoninergique 5-HT1A et le récepteur histaminergique H3. Le D2R a montré une synergie constante avec les NMDAR pour restaurer la LTD et favoriser l’élagage synaptique\, contrairement aux autres GPCR testés. L’activation des récepteurs D2R\, 5-HT1A et H3 modifiait également la cinétique des courants AMPA et induisait un élagage synaptique\, des effets partiellement inversés par une activation sous-seuil des NMDAR dans les systèmes sérotoninergique et histaminergique. Ces résultats suggèrent l’implication de voies non canoniques médiées par les sous-unités βγ des GPCR dans l’interaction intracellulaire avec la signalisation NMDAR. \nL’organisation nanoscopique des récepteurs constitue un marqueur essentiel de la transmission synaptique. J’ai donc utilisé la microscopie de reconstruction optique stochastique directe (dSTORM) pour étudier la distribution du D2R. Grâce à un fragment Fab ciblant sa boucle extracellulaire\, j’ai révélé que ces récepteurs forment des amas au sein de nanodomaines des épines dendritiques et se colocalisent avec des marqueurs postsynaptiques. \nCes travaux affinent la compréhension du contrôle neuromodulateur de la LTD et de la plasticité structurelle. Ils soulignent le rôle clé des récepteurs dopaminergiques dans des conditions d’hypofonction des NMDAR au cours du développement et suggèrent qu’ils pourraient représenter des cibles thérapeutiques potentielles dans certains troubles neurodéveloppementaux\, tels que l’autisme. \nMots clé : Depression à long terme\, GPCR\, neuromodulation\, dopamine\, super-résolution\, électrophysiologie. \nJury\nSabine Levi\, Directrice de recherche Rapporteure\nMarianne Renner\, Professeur Rapporteure\nMarianne Benoit-Marand\, Pofesseur (associé) Examinatrice\nPierre Trifilieff\, Directeur de recherche Examinateur\nEric Hosy\, Chercheur Directeur de thèse\nJérôme Baufreton\, Directeur de recherche Co-directeur de thèse \n
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CATEGORIES:Thèses
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