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SUMMARY:Soutenance de thèse - Franck Aby
DESCRIPTION:Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine \n\nLes neurones sérotoninergiques du noyau raphé Magnus dans le contrôle de la transmission nociceptive dans la corne dorsale de la moelle épinière : une étude optogénétique dans la physiopathologie douloureuse \nFranck Aby\nIINS – Team Landry\nDirecteur de thèse : Pascal Fossat \n\nRésumé\nLa douleur est une sensation et une expérience émotionnelle désagréable résultant de stimulations potentiellement nuisibles pour protéger l’intégrité du corps. Un mécanisme endogène impliquant le système PAG-RVM\, module la sensation de douleur en filtrant les entrées nociceptives. Un équilibre entre des influences excitatrices et inhibitrices contrôle la transmission nociceptive et une perturbation de cet équilibre conduit à l’installation de douleurs pathologiques. Dans ce travail\, nous avons utilisé une approche optogénétique pour cibler spécifiquement les neurones 5-HT du noyau du raphé Magnus (RMg) projetant sur la corne dorsale de la moelle épinière. Nous avons montré que ces neurones exerçaient une action analgésique tonique par une diminution de l’excitabilité des neurones de projection de la corne dorsale de la moelle épinière. Cet effet étant indépendant du sexe. Nous avons également observé que les neurones 5-HT sont indirectement liés aux neurones de projection par l’intermédiaire d’interneurones inhibiteurs locaux. Puis\, nous avons montré que les neurones 5-HT du RMg recevaient des projections des neurones à somatostatine (SST) du vlPAG exerçant une facilitation descendante de la transmission nociceptive. Fait intéressant\, nous montrons que dans un modèle de neuropathie périphérique\, l’action inhibitrice des neurones à 5-HT du RMg est transformée en influence excitatrice\, aussi bien chez les mâles que les femelles\, en raison d’un déplacement de l’équilibre du chlore au sein de la moelle épinière. Ces résultats suggèrent que la même voie descendante peut être à la fois excitatrice et inhibitrice dans des conditions pathologiques\, révélant des informations cruciales sur les changements à long terme associés à la douleur chronique. \nMots clés : Douleur\, moelle épinière\, réseaux neuronaux\, 5-HT\, SST\, KCC2\, WDR\, excitabilité\, douleur neuropathique\, sexe\, électrophysiologie in vivo\, optogénétique\, pharmacologie. \nPublications:\n– Windup of Nociceptive Flexion Reflex Depends on Synaptic and Intrinsic Properties of Dorsal Horn Neurons in Adult Rat.\nAby\, F; Bouali-Benazzouz\, R; Landry\, M; Fossat\, P. Windup of Nociceptive Flexion Reflex Depends on Synaptic and Intrinsic Properties of Dorsal Horn Neurons in Adult Rat.\nPreprints 2019\, 2019100006 (doi: 10.20944/preprints201910.0006.v1). \n– Inflammatory-induced spinal dorsal horn neurons hyperexcitability is mediated by P2X4 receptors.\nAby F\, Whitestone S\, Landry M\, Ulmann L\, Fossat P.\nPain Rep. 2018 May 23;3(3):e660. doi: 10.1097/PR9.0000000000000660. \n– Calcium signalling through L-type calcium channels: role in pathophysiology of spinal nociceptive transmission.\nRoca-Lapirot O\, Radwani H\, Aby F\, Nagy F\, Landry M\, Fossat P.\nBr J Pharmacol. 2018 Jun;175(12):2362-2374. doi: 10.1111/bph.13747. Epub 2017 Mar 24. Review. \n– Group I metabotropic glutamate receptor plasticity after peripheral inflammation alters nociceptive transmission in the dorsal of the spinal cord in adult rats.\nRadwani H\, Roca-Lapirot O\, Aby F\, Lopez-Gonzalez MJ\, Benazzouz R\, Errami M\, Favereaux A\, Landry M\, Fossat P.\nMol Pain. 2017 Jan-Dec;13:1744806917737934. doi: 10.1177/1744806917737934. \nEn révision\nCausal link between developmental n-3 PUFA deficiency and motivation deficits.\nDucrocq\, F and Walle\, R and Contini\, A and Oummadi\, A and Caraballo\, B and Van der Veldt\, S and Boyer\, M and Aby\, F and Tolentino-Cortez\, T and Helbling\, JC and Martine\, L and Grégoire\, S and Cabaret\, S and Vancassel\, S and Layé\, S and Kang\, JX and Fioramonti\, X and Berdeaux\, O and Barreda-Gómez\, G and Masson\, E and Ferreira\, G and Ma\, D W. L. and Bosch-Bouju\, C and De Smedt-Peyrusse\, V and Trifilieff\, P.\nEn revision pour Cell Metabolism\, DOI: 10.2139/ssrn.3382436 \nJury\n\nMme Agnès Nadjar – Professeur – Université de Bordeaux – NutriNeuro – Présidente\nMme Sophie Pezet – Maître de Conférence – ESPCI Paris – Rapportrice\nMr Pierrick Poisbeau – Professeur – Université de Strasbourg – INCI – Rapporteur\nMme Antri Myriam – Maître de Conférence – Neuro-Dol Clermont-Ferrand – Examinatrice\nMr Cyril Herry – Directeur de Recherche – INSERM – Neurocentre Magendie Bordeaux – Membre invité\n\n  \n
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SUMMARY:Soutenance de thèse - Eléonore Bertin
DESCRIPTION:Lieu : Centre Broca Nouvelle-Aquitaine \nLangue de la soutenance : français \n\nÉtude de l’augmentation du trafic en surface des récepteurs P2X4 de l’ATP à l’aide de nouveaux modèles murins transgéniques : implications dans les processus mnésiques et la sclérose latérale amyotrophique \n\nÉléonore Bertin\nEquipe E. Bezard (Physiopathologie des syndromes parkinsoniens)\nIMN \nDirecteur de thèse : Dr. Eric Boué-Grabot \nRésumé\nLa signalisation purinergique ainsi que l’augmentation en surface des récepteurs ionotropiques P2X4 activé par l’ATP sont exacerbés dans divers troubles du SNC dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Le récepteur P2X4 a une expression étendue dans le système nerveux central (SNC) au niveau des neurones et des cellules gliales ainsi que dans divers types cellulaires périphériques. Une question clé concernant le rôle de la signalisation purinergique dans la physiologie et la physiopathologie est la fonction de l’augmentation du nombre de récepteurs P2X4 en surface observée dans différents types cellulaires de manière spécifique. \nPour élucider les fonctions cellulaires spécifiques du récepteur P2X4 dans un contexte pathologique\, une lignée de souris transgéniques conditionnelle (P2X4mCherryIN floxée) a été créée permettant la substitution du motif d’internalisation de P2X4 par la protéine fluorescente mCherry\, sous la dépendance de la Cre recombinase\, empêchant ainsi l’endocytose constitutive du récepteur P2X4. Nous avons validé et caractérisé deux lignées de souris knock-in (KI) exprimant le récepteur mutant d’internalisation P2X4mCherryIN dans les neurones excitateurs du cerveau antérieur (CamK2) ou dans toutes les cellules exprimant le récepteur P2X4 de façon native (CMV). Comme attendu\, la substitution génétique du récepteur P2X4 sauvage par le mutant P2X4mCherryIN dans les deux modèles de souris knock-in n’altère pas la distribution ni la localisation subcellulaire du récepteur P2X4 mais conduit à une augmentation accrue de son expression en surface de manière cellule-spécifique. D’un point de vue fonctionnel\, ces modèles ont permis de démontrer que l’augmentation du récepteur P2X4 à la surface des neurones excitateurs diminue l’anxiété et altère la mémoire en raison de la modulation de la plasticité synaptique dans la région CA1 de l’hippocampe. \nDans le but élucider l’implication du récepteur P2X4 dans la pathogenèse de la SLA\, nous avons croisé le nouveau modèle de souris KI CMV (ou P2X4KI) généré exprimant le récepteur P2X4 augmenté en surface dans toutes les cellules qui expriment nativement le récepteur P2X4 ou bien un modèle de souris transgénique délétée pour le gène p2x4 (P2X4KO) avec le modèle murin de SLA le plus couramment utilisé portant la mutation SOD1-G93A humaine (SOD1) pour la génération de souris double-transgénqiues SOD1:P2X4KI et SOD1 :P2X4KO. De manière intéressante\, l’ablation du récepteur P2X4 ainsi que l’expression du mutant d’internalisation chez les souris SOD1 ont un impact significatif et positif sur les performances motrices et la survie des animaux\, ce qui révèle un rôle actif bien que complexe des récepteurs P2X4 dans la progression de la SLA. Chez les souris SOD1\, l’expression de P2X4 dans la moelle épinière (ME)\, est initialement limitée au MN puis augmente au niveau de la microglie pendant la phase symptomatique\, et le récepteur P2X4 joue un rôle double sur l’expression des marqueurs d »inflammation pendant la progression de la maladie. Parallèlement\, l’expression à la surface du récepteur P2X4 augmente de manière significative dans les macrophages péritonéaux des souris SOD1 au cours de la progression de la SLA\, et ce dès les stades présymptomatiques\, ce qui suggère que le récepteur P2X4 pourrait représenter un biomarqueur précoce de la SLA. De plus\, nous révélons que le mécanisme sous-jacent à la surexpression en surface du récepteur P2X4 dans les modèles de SLA au fil du temps peut s’expliquer par une altération compétitive et progressive de l’internalisation constitutive des récepteurs par les protéines mutantes SOD1. \nA l’avenir\, ce nouveau modèle de souris KI innovant permettant d’étudier la fonction de l’augmentation en surface du récepteur P2X4 de manière cellule-spécifique dans le SNC mais également au niveau des cellules périphériques\, pourra représenter un outil majeur pour l’étude de nombreuses autres pathologies au-delà de la SLA. \nMots clés : P2X – SLA – souris transgéniques \nPublications\nArticles de recherche : \nBertin \, A. Martinez\, A. Fayoux\, P-O. Fernagut\, G. Le Masson\, S.S. Bertrand and E. Boué-Grabot. P2X4 purinoreceptors as key factor in the pathogenesis of ALS and biomarker (en préparation ). \nBertin \, T. Deluc\, K. S. Pilch\, A. Martinez\, J-T Pougnet\, E. Doudnikoff\, A-E Allain\, P. Bergmann\, Russeau\, E. Toulmé\, E. Bezard\, F. Koch-Nolte\, P. Séguéla\, S. Lévi\, B. Bontempi\, F. Georges\, S. S. Bertrand\, O. Nicole and E. Boué-Grabot. (2019) Increased surface P2X4 receptor expression regulates synaptic plasticity and behavior in P2X4 internalization-defective knock-in mice (en révision). \nBertin \, A. Martinez\, A. Ase\, E. Eiselt\, P. Séguéla\, M-B. Emerit and E. Boué-Grabot. Insulin regulates P2X4 receptor function and promotes its rapid delivery to the cell surface (en préparation) \nChapitre de livre : \nBertin \, A. Martinez\, and E. Boué-Grabot. (2020) P2X Electrophysiology and Surface Trafficking in Xenopus Oocytes. Methods in Molecular Biology\, by Humana Press-Springer. \nJury\n\nPascal BRANCHEREAU – Pr. Université de Bordeaux – Président\nMme Séverine BOILLEE -CR\, INSERM\, Paris – Rapportrice\nRodrigo CUNHA Pr. Université de Coimbra – Rapporteur\nMme Lauriane ULMANN  – MCU\, Université de Montpellier -Examinatrice\nMme Sandrine BERTRAND – DR\, CNRS\, Bordeaux – Invitée\nÉric BOUE-GRABOT – DR\, CNRS\, Bordeaux – Directeur de thèse\n\n  \n
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SUMMARY:Soutenance de thèse - Vincent Simon
DESCRIPTION:Lieu de la soutenance : Neurocentre Magendie \nCharacterization of different subpopulations of hypothalamic POMC neurons in the regulation of energy balance. \n(Caractérisation de différentes sous-populations de neurones à POMC hypothalamiques dans la régulation de la balance énergétique) \nVincent Simon\nNeurocentre Magendie \nThèse supervisée par Daniela Cota \nSoutenance en anglais \n\nRésumé\nIntroduction : L’obésité est une maladie chronique d’origine multifactorielle\, caractérisée par une accumulation excessive de graisse corporelle néfaste pour la santé et dont la prévalence n’a cessé de croître au niveau mondial depuis les années 1980. Représentant un facteur de risque pour le diabète de type II\, les maladies cardiovasculaires et différentes formes de cancer\, l’obésité est aujourd’hui un enjeu majeur de santé publique. Malheureusement\, les traitements pharmacologiques disponibles sont rares et peu efficaces. Ainsi\, l’étude des mécanismes biologiques qui sous-tendent la régulation du poids corporel pourrait permettre de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et se révéler utile dans la lutte contre ce fléau moderne. \nLe cerveau joue un rôle clé dans le contrôle de la prise alimentaire et du métabolisme. En particulier\, certains neurones hypothalamiques\, appelés neurones à POMC\, sont classiquement décrits comme étant responsables de la satiété. Jusqu’alors\, la plupart des études menées sur ces neurones se sont concentrées sur leur production de neuropeptides\, mais de récentes découvertes ont mis à jour l’existence de sous-populations\, caractérisées par leur capacité à sécréter différents neurotransmetteurs (glutamate\, GABA ou les deux). Les conséquences fonctionnelles de cette hétérogénéité\, jusqu’à alors largement insoupçonnée\, sont à ce jour inconnues. \nObjectifs : L’objectif général de cette thèse est d’étudier le rôle spécifique de différentes sous-populations de neurones à POMC\, en fonction du neurotransmetteur qu’ils libèrent : on distinguera alors les neurones à POMC-Glut (glutamatergiques purs)\, POMC-GABA (GABAergiques purs) et POMC-Glut/GABA (mixtes). Trois objectifs ont été définis : \n\nDéveloppement d’une nouvelle technique de neuro-anatomie afin de détecter les différentes sous-populations de neurones à POMC activés\, dans des coupes flottantes de cerveau\nDéterminer l’impact d’un régime hypercalorique sur les sous-populations de neurones à POMC\nDéterminer le rôle des POMC-Glut dans la régulation de la balance énergétique à partir d’un nouveau modèle de souris génétiquement modifiées\n\nRésultats : Tout d’abord\, nous avons mis au point une nouvelle technique de détection simultanée des ARNm de GAD65/67\, vglut2 et POMC combinée à un marquage de la protéine cFos (un marqueur d’activité cellulaire)\, afin d’identifier les différentes sous-populations de neurones à POMC activées dans diverses conditions expérimentales. Puis\, nous avons mis en pratique cette technique lors d’une exposition aigue à un régime hypercalorique (nommé HFD\, pour « high-fat-diet »). Nous avons alors découvert que les neurones à POMC-GABA étaient la principale sous-population à être activée par le HFD\, contrairement aux neurones à POMC-Glut qui étaient moins nombreux à y répondre. Cette activation préférentielle des POMC-GABA s’effectue de plus dans un contexte d’hyperphagie pour le HFD. Pour finir\, nous avons créé une nouvelle lignée de souris génétiquement modifiées permettant la délétion inductible de la protéine vglut2 des neurones à POMC\, empêchant ainsi la libération de glutamate des neurones à POMC. Après avoir effectué les contrôles nécessaires\, nous avons entrepris une caractérisation métabolique de cette lignée. Les souris POMC-vglut2-KO inductibles\, dont la transmission POMC glutamatergique est supprimée\, ont une réponse hyperphagique exagérée suite à un jeûne de 24h. De plus\, lorsqu’elles sont placées sous HFD\, ces souris mangent plus et ont une dépense énergétique augmentée. \nConclusions : Ce travail aura permis la mise une point d’une nouvelle technique neuroanatomique dont la versatilité représente un atout majeur dans l’étude des neurones qui contrôlent la balance énergétique\, mais qui pourra être également employée dans bien d’autres projets. Nos données suggèrent qu’il existe une dichotomie fonctionnelle entre les neurones à POMC-Glut et POMC-GABA\, les premiers jouant principalement le rôle satiétogène « classique » des neurones à POMC alors que l’activité des autres serait au contraire associée à une stimulation de la consommation de HFD. De futures études permettant de manipuler ces différentes sous-populations et identifier leurs sites d’actions cérébraux spécifiques seront nécessaire afin d’éclaircir davantage leur rôle dans la régulation de la balance énergétique. \nMots-clés : FISH\, POMC\, glutamate\, GABA\, hypothalamus\, balance énergétique \nPrincipales publications\n\nSimon V\, Cota\, D. (2017). « MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Endocannabinoids and metabolism: past\, present and future. » Eur J Endocrinol 176(6): R309-r324.\n\n\nHaissaguerre M.\, Ferrière A\, Simon V\, Saucisse N\, Dupuy N\, André C\, Clark S\, Guzman-Quevedo O\, Tabarin A\, Cota D. (2018). « mTORC1-dependent increase in oxidative metabolism in POMC neurons regulates food intake and action of leptin. » Mol Metab 12: 98-106.\n\n\nMazier W\, Saucisse N\, Simon V\, Cannich A\, Marsicano G\, Massa F\, Cota D. (2019). « mTORC1 and CB1 receptor signaling regulate excitatory glutamatergic inputs onto the hypothalamic paraventricular nucleus in response to energy availability. » Mol Metab 28: 151-159.\n\nJury\n– Mme Agnès NADJAR\, PU\, UMR INRA 1286 – Laboratoire NutriNeurO\, Université de Bordeaux\, France. Présidente et examinatrice.\n– Mme Carole ROVERE\, DR\, UMR CNRS 7275 – Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC)\, Université Côte d’Azur\, Nice\, France. Rapporteure.\n– M. Marc CLARET\, Professeur associé\, chef d’équipe – Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)\, Barcelone\, Espagne. Rapporteur.\n– M. Philippe CIOFI\, CR\, INSERM U1215 – Neurocentre Magendie\, Université de Bordeaux\, France. Examinateur.\n– Mme Daniela COTA\, DR\, INSERM U1215 – Neurocentre Magendie\, Université de Bordeaux\, France. Directrice de thèse et membre invitée.\n\n
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