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SUMMARY:Soutenance de thèse - Léa Tochon
DESCRIPTION: Lieu : Amphi E de l’ENSEIRB-MATMECA à Talence (bâtiment Bordeaux INP\, Avenue des Facultés\, 33400 Talence; arrêt du tram B « Arts & Métiers »). \nLangue : Présentation en français \n\n\nLéa Tochon \nINCIA \nDirecteur de thèse :\nVincent David \n\nMécanismes de vulnérabilité aux troubles de l’usage d’alcool induite par un polymorphisme simple du gène codant pour la sous-unité alpha5 des récepteurs nicotiniques \nRésumé\nDes études génétiques humaines ont impliqué des variants alléliques du gène CHRNΑ5\, codant pour la sous-unité α5 du récepteur nicotinique cholinergique (α5-nAChR)\, comme facteurs de risque au développement de troubles de l’usage d’alcool (TUALs). L’un de ces variants appelé α5-SNP D398N est particulièrement représenté chez les occidentaux (~35% des individus). Pourtant\, les mécanismes par lesquels ces variants génèrent un tel risque est inconnu. Dans ce contexte\, l’objectif de ma thèse était de comprendre comment les processus comportementaux et les réseaux neuronaux impliqués dans la vulnérabilité aux TUALs sont modifiés par le SNP D398N de la sous-unité α5. Pour cela\, j’ai utilisé des souris transgéniques mâles et femelles exprimant soit le α5-SNP humain (souris α5KI)\, soit une délétion du gène CHRNA5 (souris α5KO)\, et articulé mes travaux autour de 3 questions : \n(1) Comment le SNP ou la délétion de la sous-unité α5 modifient le comportement de consommation d’alcool ? \n(2) Quel est le substrat neuronal de ces modifications ? En me concentrant sur les régions cérébrales exprimant la plus forte densité d’α5 : l’aire tegmentale ventrale (ATV)\, structure clé du système de la récompense et le noyau interpédonculaire (IPN) impliqué dans l’aversion. \n(3) Est-ce que ces mutations de la sous-unité α5 modifient les traits pré consommatoires ? \nEn combinant modèles d’auto-administration d’alcool et enregistrements électrophysiologiques in vitro des neurones dopaminergiques de l’ATV et GABAergiques de l’IPN\, nous avons constaté que l’absence de la sous-unité α5 favorise la consommation d’alcool à fortes doses et entraîne une inversion de l’antagonsime fonctionnel du circuit ATV-IPN. Nous avons ensuite confirmé\, l’implication des neurones GABAergiques de l’IPN exprimant la sous-unité α5 dans le contrôle de la consommation d’alcool grâce à la réexpression neurospécifique de cette sous-unité. \nEn testant ensuite les souris α5KI\, j’ai constaté que le α5-SNP altère la consommation d’alcool de façon comparable à la délétion : les souris α5KI et α5KO boivent toutes deux de plus grandes quantité d’alcool à fortes doses. Cependant\, de façon surprenante\, l’évaluation phénotypique préconsommatoire de ces deux lignées mutantes révèle des phénotypes socio-émotionnels opposés\, évoquant fortement deux profils alcooliques humains établis par Cloninger et coll.\, : le type I = plus féminin\, « évitant » et anxieux ; versus le type II = masculin\, « chercheur de sensations ». Ces données suggèrent que les modèles précliniques exprimant des variants génétiques humains peuvent aider à identifier différentes motivations à consommer\, et donc différents sous-types de TUALs\, et les mécanismes neurobiologiques sous-jacents. Ceux-ci constitueraient une avancée majeure pour le développement de traitements personnalisés et donc potentiellement plus efficaces. \nMots-clés : sous-unité α5 du récepteur nicotinique cholinergique ; aire tegmentale ventrale ; noyau interpédonculaire ; souris transgéniques ; troubles de l’usage d’alcool ; traits pré consommatoires. \nPublications\nPubliés :\n \nHusson M\, Harrington L\, TOCHON L\, Cho Y\, Ibañez-Tallon I\, Maskos U\, David V (2020).\nβ4-nicotinic receptors are critically involved in reward-related behaviors and self-regulation of nicotine reinforcement. J. Neurosci. 40 (12): 0356.\nhttps://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0356-19.2020\nArticle of exceptional importance (F1000 recommendation): https://facultyopinions.com/prime/737584784 \nSoumises : \nTOCHON L\, Vouimba RM\, Corio M\, Béracochéa D\, Guillou JL\, David V (2021).\nChronic alcohol consumption and withdrawal shift learning and synaptic plasticity from hippocampus- to striatum-dependant pathways. eLife. \nLakosa A\, Rahimian A\, Tomasi F\, Tahraoui S\, Marti F\, David V\, Canonne C\, Danckaert A\, TOCHON L\, De Chaumont F\, Forget B\, Maskos U\, Besson M (2021).\nThe gut microbiome influences nicotine rewarding properties and glial cells in the ventral tegmental area. Microbiome. \nEn préparation : \nTOCHON L\, Allain AE\, Caillé-Garnier S\, Bertrand S\, David V.\nLack of α5*nAChRs increases ethanol self-administration and reverses ethanol induced neuronal activity in VTA and IPN. In preparation for Molecular Psychiatry. \nTOCHON L\, Henkous N\, Besson M\, Dominique N\, Maskos U\, David V.\nMice expressing allelic variant or deletion of CHRNA5 show increased alcohol consumption but opposite motivational profiles : preclinical support for Cloninger’s alcoholism typology. In preparation for Biological Psychiatry.  \nTOCHON L\, Pageze C\, Guillou JLG\, David V.\nAlcohol-prone α5-nicotinic receptor mutant mice display sex-dependent opposite social-emotional profiles in emotion recognition and pro-social tasks. In preparation for Genes\, Brain and Behavior. \nJury\nMr François Georges (DR\, CNRS UMR 5293\, Univ. de Bordeaux). Président du jury\nMr Mickaël Naassila (PR\, Inserm UMRS 1247\, Univ. d’Amiens). Rapporteur\nMme Sylvie Granon (PR\, CNRS UMR 9197\, Univ. Paris-Saclay). Rapporteur\nMme Mélina FATSEAS (PU-PH\, CNRS UMR 5287\, Univ. de Bordeaux). Membre invité\nMr Vincent DAVID (CR\, CNRS UMR 5287\, Univ. de Bordeaux). Directeur de thèse\n  \n
URL:https://www.bordeaux-neurocampus.fr/event/soutenance-de-these-lea-tochon/
CATEGORIES:Thèses
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