Loss of association of REEP2 with membranes leads to hereditary spastic paraplegia.
The American Journal of Human Genetics. 2014-02-01; 94(2): 268-277
DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.12.005
Read on PubMed
1. Am J Hum Genet. 2014 Feb 6;94(2):268-77. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.12.005. Epub
2014 Jan 2.
Loss of association of REEP2 with membranes leads to hereditary spastic
paraplegia.
Esteves T(1), Durr A(2), Mundwiller E(3), Loureiro JL(4), Boutry M(5), Gonzalez
MA(6), Gauthier J(7), El-Hachimi KH(1), Depienne C(2), Muriel MP(5), Acosta
Lebrigio RF(6), Gaussen M(1), Noreau A(7), Speziani F(6), Dionne-Laporte A(7),
Deleuze JF(8), Dion P(7), Coutinho P(4), Rouleau GA(7), Zuchner S(6), Brice A(9),
Stevanin G(10), Darios F(11).
Author information:
(1)Université Pierre and Marie Curie – Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975,
Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe
Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé
et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de
la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France;
Laboratoire de Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Institut du
Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013
Paris, France.
(2)Université Pierre and Marie Curie – Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975,
Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe
Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé
et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de
la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France;
APHP, Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique, Groupe Hospitalier
Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
(3)Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier
Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
(4)UnIGENe and Centro de Genetica Preditiva e Preventiva, Institute for Molecular
and Cellular Biology, 4050 Porto, Portugal.
(5)Université Pierre and Marie Curie – Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975,
Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe
Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé
et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de
la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France.
(6)Department of Human Genetics and Hussman Institute for Human Genomics, Miller
School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
(7)Montreal Neurological Institute and Hospital, Department of Neurology and
Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
(8)Centre National de Genotypage, 91057 Evry, France.
(9)Université Pierre and Marie Curie – Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975,
Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe
Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé
et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de
la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France;
APHP, Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique, Groupe Hospitalier
Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut du Cerveau et de la Moelle
épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
(10)Université Pierre and Marie Curie – Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975,
Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe
Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé
et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de
la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France;
Laboratoire de Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Institut du
Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013
Paris, France; Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier
Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France. Electronic address:
.
(11)Université Pierre and Marie Curie – Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975,
Centre de Recherche de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe
Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé
et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de
la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France.
Electronic address: .
Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are clinically and genetically
heterogeneous neurological conditions. Their main pathogenic mechanisms are
thought to involve alterations in endomembrane trafficking, mitochondrial
function, and lipid metabolism. With a combination of whole-genome mapping and
exome sequencing, we identified three mutations in REEP2 in two families with
HSP: a missense variant (c.107T>A [p.Val36Glu]) that segregated in the
heterozygous state in a family with autosomal-dominant inheritance and a missense
change (c.215T>A [p.Phe72Tyr]) that segregated in trans with a splice site
mutation (c.105+3G>T) in a family with autosomal-recessive transmission. REEP2
belongs to a family of proteins that shape the endoplasmic reticulum, an
organelle that was altered in fibroblasts from an affected subject. In vitro, the
p.Val36Glu variant in the autosomal-dominant family had a dominant-negative
effect; it inhibited the normal binding of wild-type REEP2 to membranes. The
missense substitution p.Phe72Tyr, in the recessive family, decreased the affinity
of the mutant protein for membranes that, together with the splice site mutation,
is expected to cause complete loss of REEP2 function. Our findings illustrate how
dominant and recessive inheritance can be explained by the effects and nature of
mutations in the same gene. They have also important implications for genetic
diagnosis and counseling in clinical practice because of the association of
various modes of inheritance to this new clinico-genetic entity.
Copyright © 2014 The American Society of Human Genetics. Published by Elsevier
Inc. All rights reserved.
DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.12.005
PMCID: PMC3928657
PMID: 24388663 [Indexed for MEDLINE]