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Pierre TrifilliefSon expérience chez Eric Kandel

Abstract :

Pierre , comment se retrouve t'on  chez Eric Kandel ?

Durant ma thèse sous la direction de Jacques Micheau à l’INCIA (anciennement CNIC) je me suis intéressé aux mécanismes cellulaires et moléculaires de la mémoire. Eric Kandel est le pionnier dans ce type d’études, je connaissais évidemment son travail et il était pour moi en quelque sorte une icône dans ce champ d’étude. Mais pour être honnête je n’aurais jamais imaginé pouvoir intégrer un jour son laboratoire…. En 2006 je suis parti à New York pour chercher un post-doc et suis passé par l’Université de Columbia. Je connaissais des membres de son laboratoire qui m’ont présenté. Il avait 5 minutes de libre entre 2 rendez-vous, j’étais tellement impressionné et m’attendais tellement peu à lui parler que j’ai bafouillé quelques explications quant à mes recherches dans un anglais plus qu’approximatif…. Et à mon grand étonnement, à la fin de cette discussion éclair il m’a proposé de venir dans son laboratoire…. Je ne connais toujours pas l’explication…. En tous cas, du haut de mes 28 ans et 5 petites années d’expérience dans les neurosciences je me suis dit que c’était une opportunité qui ne se refusait pas…. Peut-être que j’y réfléchirais à 2 fois aujourd’hui, mais ça c’est une autre histoire…

Etait-ce enrichissant ?

Maintenant que je peux regarder en arrière un peu plus sereinement, ce post-doc a été extrêmement enrichissant sur de nombreux aspects. On m’avait dit que c’était risqué, que ce type de laboratoire pouvait être difficile. Ça s’est avéré juste…. En tous cas pour moi, et pour beaucoup de post-docs dans le laboratoire. Vous pouvez imaginer qu’avec 25-30 post-docs repartis sur moins d’une dizaine de projets, la compétition est rude et il n’est pas facile de faire sa place. D’ailleurs, la moyenne de durée d’un post-doc chez Eric Kandel est 7-8 ans. Mais travailler dans ce type de laboratoire ne peut être qu’enrichissant. Des moyens quasi-illimités, une multitude de compétences et d’expertises, d’énormes possibilités de collaborations. Et en quelques sortes les difficultés deviennent avec le temps très formatrices : vous apprenez – parfois de force - l’indépendance, l’esprit de collaboration, la prise de risque, l’acharnement, et aussi la « politique ». Et puis, Travailler avec Eric Kandel est une expérience forte. Bien qu’il soit peu présent et que les interactions avec lui ne sont pas toujours évidentes, c’est une personne hors du commun : du haut de ses 83 ans il possède un esprit et une intelligence hors normes, une énergie incroyable, et un sens de l’humour aussi surprenant et atypique que son fameux rire… Il inspire le respect…

Ves recherches vous ont elles apportées satisfactions ?

Comme beaucoup de monde j’imagine, j’aurais aimé que ça fonctionne un peu mieux – surtout plus vite - mais je n’ai pas trop à me plaindre. Pendant les 3 premières années j’ai travaillé sur ce projet majeur du laboratoire qu’est le rôle du « prion-like » CPEB3 dans le maintien de la mémoire (voir interview de Romuald Nargeot). C’est un projet qui a nécessité de nombreuses expertises et collaborations. Nous avons publié une grosse étude dans la revue Cell en 2011 et d’autres articles devraient être publiés bientôt. C’était un projet très ambitieux qui a mené à pas mal d’échecs, principalement parce que nous tentions de tester l’hypothèse selon laquelle nous pourrions faciliter la plasticité et la mémoire en augmentant l’activité de CPEB3. Or, bien évidemment, ça n’est pas parce qu’inhiber certains mécanismes cellulaires perturbe la plasticité que les potentialiser aboutit à des effets « bénéfiques ». Nous avons finalement réussi à montrer qu’augmenter la mono-ubiquitination de CPEB3 en surexprimant l’ubiquitin ligase Neuralized chez la souris augmente son activité et permet de faciliter la plasticité et la mémoire. Un résultat majeur de cette étude fut également de montrer que l’ubiquitination, qui est majoritairement considérée comme étant un signal de dégradation, peut également être un signal d’activation dans le contexte de la plasticité neuronale.

Depuis 2010, j’ai ressenti le besoin de m’intéresser un peu plus à la pathologie. Au fil de différentes discussions et collaborations, en particulier avec le laboratoire de Jonathan Javitch à Columbia, j’ai commencé à m’intéresser à l’implication du récepteur dopaminergique de type D2 dans certains troubles de la motivation. En effet, une des observations les plus robustes dans l’étude de pathologies qui impliquent une altération du système de récompense et de motivation telles que l’addiction, les troubles obsessifs compulsifs, les désordres attentionnels de type ADHD, ou encore l’obésité, est une diminution de l’accessibilité et/ou de la quantité de récepteurs D2 dans le striatum. Bien que les mécanismes soient encore peu connus, il est clairement établi que l’activité de ce récepteur est cruciale pour le développement (voir notamment une très belle étude de Fabien Naneix et Etienne Coutureau publiée très récemment) et le fonctionnement du réseau mésolimbique qui fait partie du système de récompense et de motivation. J’ai voulu déterminer si augmenter l’activité de ce récepteur dans le striatum chez la souris adulte pourrait permettre de faciliter les processus motivationnels. J’ai obtenu un financement de la « Research Foundation For Mental Hygiene » à New York pour travailler sur ce projet ce qui m’a permis de gagner un peu d’indépendance. Dans une étude qui est actuellement en révision j’ai pu montrer que la surexpression du D2 dans le noyau accumbens – mais pas dans le striatum dorsal – chez la souris adulte facilite très spécifiquement la « volonté de travailler » (willingness to work) pour obtenir une récompense sans induire d’effets non-désirables majeurs (hyperactivité, impulsivité…). J’ai récemment démarré une collaboration à Columbia pour déterminer si nous pouvions reproduire ces effets chez le primate. Ces observations sont intéressantes pour envisager de nouvelles approches pour le traitement de certaines des pathologies psychiatriques citées plus haut : augmenter l’activité du D2 dans les neurones striataux – et dans le noyau accumbens en particulier – pourrait permettre d’améliorer certains troubles de la motivation. Ainsi, en parallèle, j’ai tenté d’identifier des mécanismes cellulaires qui permettraient de moduler l’activité du D2. En particulier je me suis intéressé au processus d’oligomérisation du D2 avec d’autres récepteurs membranaires. Ce mécanisme permet de moduler l’activité des récepteurs et leur affinité pour les ligands. Ainsi, cibler pharmacologiquement certains oligomères pourrait offrir l’opportunité d’agir finement sur l’activité des récepteurs et ce avec une certaine spécificité « spatiale » puisque plusieurs oligomères formés par les D2 sont enrichis dans certaines sous-régions striatales. Plusieurs études concernant ces aspects sont en cours de publication.

Quelles sont pour vous  les perspectives  offertes  par NutriNeuro ? 

Le projet que je souhaite développer est en lien direct avec ce que j’ai décrit plus haut : je vais tenter d’identifier l’impact de la nutrition – et en particulier des acides gras polyinsaturés – sur le développement et le fonctionnement du système de récompense et de motivation. De nombreuses études épidémiologiques mettent en évidence une corrélation entre un déséquilibre en acides gras polyinsaturés et certaines pathologies psychiatriques telles que la schizophrenie, ADHD, l’addiction, l’obésité, etc…. Il y a encore peu de donnes mécanistiques, mais il est intéressant de noter qu’une déficience en omega-3 durant le développement chez le rongeur s’accompagne de modifications du système mésolimbique (libération de dopamine, activité du récepteur D2, etc.) qui rappellent les modifications neurobiologiques observées dans les pathologies citées plus haut (qui ont par ailleurs toutes une étiologie développementale). Je ne suis pas en train de dire que vous deviendrez schizophrène si vous ne mangez pas assez de poisson… L’hypothèse est plutôt que l’alimentation – et ce en interactions avec des facteurs génétiques et environnementaux - pourrait être un des facteurs environnementaux qui influent sur le développement de certains troubles cognitifs et pathologies psychiatriques. D’ailleurs les recherches effectuées dans le laboratoire NutriNeuro montrent clairement que la diète en acides gras polyinsaturés influe sur le développement de comportements de type dépressifs. Donc je ne vais pas beaucoup m’éloigner de mon intérêt pour les troubles de la motivation, mais plutôt que de m’intéresser à des approches thérapeutiques comme je l’ai fait jusqu’à maintenant, ce projet consistera plutôt à tenter d’identifier des stratégies préventives.

Comment s'est passé  votre séjour aux  USA ?

Comme vous avez surement pu le comprendre, ça n’a pas été toujours tout rose, mais je pense que c’est le cas pour beaucoup de gens. Le post-doc est une période cruciale et difficile, et les perspectives d’obtention d’un poste sont de plus en plus minces en France comme aux Etats-Unis. Mais comme je le disais, c’était une expérience extrêmement enrichissante. Dans la démarche de partir aux Etats-Unis je recherchais notamment l’opportunité d’être exposé à un système de recherche différent. Je suis parti sans trop d’a priori. Je reviens avec pas mal de certitudes (mais je suis ouvert à la discussion)…. L’avantage incontestable du système américain est d’offrir plus de moyens, notamment dans les grosses universités. Cependant je trouve que ce système non-mutualisé, dans lequel le « laboratoire » consiste en un chercheur statutaire - complètement indépendant en termes de moyens humains et financiers - conduit a pas mal de perte de temps et d’argent. Tout d’abord ceux qui ont le plus d’argent en obtiennent toujours plus. Mais il y a une certaine limite : il arrive un moment où la productivité ne corrèle plus avec la quantité de financements. Et on assiste à un gâchis  - parfois assez honteux – où du matériel onéreux en vient à être gâché parce que non-mutualisé. Il en est de même en termes de moyens humains : des gens sont embauchés sans être supervisés et s’engagent dans des projets surréalistes et très couteux. Je suis donc plutôt un défenseur du travail en équipe comme nous l’avons en France où tant les moyens humains que financiers sont au moins en partie partagés et mieux discutés. Ce système me semble favoriser l’esprit de collaboration et la productivité. Mais bon, redemandez moi dans quelques années !!!..... En tous cas, aujourd’hui je suis ravi de rentrer et je considère que j’ai beaucoup de chance….

Merci à Pierre Trifilieff  pour cette communication , propos recueillis par Yves Deris, Bordeaux Neurosciences , le 7 Janvier 2013

Pierre Trifilief (pt2194 @ columbia.edu)

Arrivé de Pierre Trifilieff chez NutriNeuro

Dans quelles circonstances avez vous obtenu ce poste ?
J’ai obtenu un poste de CR1 sur concours à l’INRA (concours « CR1 non-affectés »). 6 postes ont été ouverts cette année pour tout l’INRA. En particulier je suis rattaché au département Alimentation Humaine pour intégrer le laboratoire NutriNeuro dirigé par Sophie Layé. Je connaissais déjà ce laboratoire, via leurs publications et quelques interactions avec certains de ses membres lors de congrès notamment. En 2010 ils m’avaient également invité à donner un séminaire pour présenter mes données. J’avais beaucoup apprécié nos interactions, la qualité de leur travail et l’environnement scientifique et humain du laboratoire. Et évidemment nous avons des intérêts scientifiques communs. Lorsque j’ai vu les annonces de concours à l’INRA je me suis dit que ce serait une bonne opportunité pour venir travailler avec le laboratoire NutriNeuro et revenir sur le site de Bordeaux.