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E. Hangen, F. Coussen dans Cell Reports

Transport intracellulaire des récepteurs AMPA: comment l’activité synaptique commande le transport pour amener les récepteurs à la bonne place au bon moment.

Le 24 juillet 2018

Neuronal Activity and Intracellular Calcium Levels Regulate Intracellular Transport of Newly Synthesized AMPAR. E. Hangen, F.P. Cordelières, J.D. Petersen, D. Choquet and F. Coussen. 
Cell Reports 24, 1001–1012, July 24, 2018

Institute for Interdisciplinary Neuroscience (IINS) / Bordeaux Neurocampus / team: Dynamic organization & Function of synapses / CNRS-Bordeaux University & Bordeaux Imaging Center (BIC) CNRS-INSERM-Bordeaux University


 
Membrane proteins synthesized in the neuronal cell body often require long-range transport by molecular motors to reach their final localization in neuronal processes. For example, AMPA receptors (AMPARs), the main glutamatergic receptors involved in fast synaptic transmission, function at dendritic synapses, yet their main site of synthesis is in the cell body. The neuron must therefore transport vesicles containing AMPARs to synaptic sites on the dendritic plasma membrane.

In this study, E. Hangen et al. overcome technical hurdles that hindered previous attempts to visualize intracellular AMPAR transport in neurons of higher organisms by cleverly combining molecular tools with a novel live-cell imaging strategy. Using this approach, they characterize the intracellular transport of vesicles containing fluorescently-tagged GluA1, a AMPAR subunit, under basal conditions in live cultured rat hippocampal neurons.

Next, E. Hangen et al. investigated whether intracellular transport of AMPARs was regulated by synaptic activity and discovered that long-term potentiation (LTP) regulates several AMPAR transport parameters. During the first phase of LTP, massive entry of calcium stops the transport of AMPAR-containing vesicles, allowing their delivery to the dendritic surface. During the second phase of LTP, AMPAR-containing vesicles are more numerous and transport faster than in the basal state. Finally, a specific phosphorylation state of the AMPAR subunit GluA1 increases delivery of AMPARs to the surface of distal dendrites, far from the cell body.

Hangen et al. demonstrates that the activity-dependent regulation of intracellular transport of newly synthesized AMPARs is a key factor controlling receptor number at synapses. The molecular signals that allow communication between the receptors already located at the plasma membrane and those trafficking intracellularly remain to be elucidated. (Picture: left Françoise Coussen , right: Emilie Hagen)

 Transport des récepteurs AMPA en conditions basales.

 

 Arrêt des vésicules lors de l'entrée massive de calcium.

 

 Reprise massive du transport des récepteurs AMPA pendant la LTP.

 

(French version)
Lorsqu’elles sont synthétisées
dans le corps cellulaire, les protéines membranaires neuronales doivent souvent être transportées sur des distances considérables pour atteindre leur localisation finale. Par exemple les récepteurs AMPA (AMPAR), principaux récepteurs glutamatergiques impliqués dans la transmission synaptique, sont actifs au niveau des synapses alors qu’ils sont synthétisés en majorité dans le corps cellulaire. Le neurone doit donc les transporter sur de longues distances jusqu’à leur lieu d’externalisation à la membrane plasmique.


Dans cette étude E. Hangen et al. ont d’abord analysé les caractéristiques de transport intracellulaire de la sous-unité GluA1 des AMPAR en condition basale grâce à un système astucieux permettant d’imager leur transport sous un microscope en temps réel. Ceci n’avait jamais été étudié dans les cellules d’organismes supérieurs faute d’outils moléculaires et de systèmes d’imagerie performants que l’équipe a mis au point.

Dans un deuxième temps E. Hangen et al. ont recherché si le transport intracellulaire des AMPAR était régulé par l’activité synaptique. Nous avons découvert que chaque phase de la potentialisation à long terme régule spécifiquement différents paramètres du transport des AMPAR. Durant la première phase, l’entrée massive de calcium stoppe les vésicules qui transportent les récepteurs, permettant ainsi leur externalisation. Durant la deuxième phase, les vésicules sont plus nombreuses et vont plus vite qu’à l’état de base. Enfin la phosphorylation spécifique de GluA1 permet de poster les vésicules vers les dendrites distales, loin du corps cellulaire, ou les récepteurs sont préférentiellement externalisés.

Notre article montre donc que les régulations du nombre d’AMPAR à la synapse s’effectuent dès leur synthèse. Il reste encore à trouver quels sont les signaux moléculaires permettant la communication entre les récepteurs déjà localisés a la membrane plasmique et ceux qui voyagent sur les moteurs moléculaires.

Dr. Françoise COUSSEN / IINS / Bordeaux Neurocampus / Centre Broca Nouvelle-Aquitaine (fcoussen @ u-bordeaux.fr)
Dernière mise à jour le 26.07.2018