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Xavier Leinekugel et al. dans Neuropsychopharm.

Offensive sur le syndrome de l'X fragile et de l'autisme : une étude qui conforte la théorie de la défensive sensorielle et la possibilité d'un traitement pharmacologique

Le 8 septembre 2017

Maria Isabel Carreno-Munoz, Fabienne Martins, Maria Carmen Medrano, Elisabetta Aloisi, Susanna Pietropaolo, Corentin Dechaud, Enejda Subashi, Guillaume Bony, Melanie Ginger, Abdelmalik Moujahid, Andreas Frick & Xavier Leinekugel (2017). Potential involvement of impaired BKCa channel function in sensory defensiveness and some behavioral disturbances induced by unfamiliar environment in a mouse model of FXS.  Neuropsychopharmacology, Jul 19 (in press)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28722023

Xavier Leinekugel  du Team 'Cortical plasticity', Neurocentre Magendie




 Le syndrome de l'X fragile est une maladie neurodéveloppementale et la principale cause génétique d'autisme. Dans une publication qui vient de paraitre dans la revue Neuropsychopharmacology, le groupe de X. Leinekugel (Neurocentre Magendie, équipe A. Frick) donne corps à une hypothèse clinique dite de "la défensive sensorielle", ainsi qu'une piste de traitement pharmacologique potentiel.
Les patients atteints du syndrome de l'X fragile présentent des troubles de la perception, au point de préférer s'isoler (socialement, voire mentalement) plutôt que de souffrir les stimulations sensorielles de toutes sortes (c'est à dire aux sons, images, contacts physiques) qui font partie d'une vie normale. Dans son travail de thèse sous la direction de X. Leinekugel, Maria Isabel Carreno Munoz et l'équipe d'Andreas Frick montrent pour la première fois que les souris de la lignée Fmr1-KO, principal modèle du syndrôme de l'X-fragile, souffrent d'un déficit d'habituation responsable de troubles du comportement lorsqu'elles sont confrontées à un changement de leur environnement habituel. L'équipe d'A. Frick avait déjà défrayé la chronique il y a quelques années en démontrant l'efficacité d'une drogue agoniste des canaux BK-Ca (le BMS-204352) pour restaurer une excitabilité neuronale normale et contrôler l'hypersensibilité sensorielle des souris Fmr1-KO, une réalité clinique à la base de la théorie de la défensive sensorielle. La thèse de M.I. Carreno Munoz (qui sera soutenue à la CGFB le 22/9 prochain à 14h30) franchit une nouvelle étape, en montrant que la même drogue rétablit un comportement normal chez les souris Fmr1-KO exposées à un changement d'environnement, suggérant que la restauration d'une sensibilié sensorielle normale est bénéfique pour corriger des anomalies comportementales très indirectement liées à la perception sensorielle. Ces résultats confortent donc la théorie clinique de la défensive sensorielle, ainsi que les perspectives d'un traitement pharmacologique possible en ciblant des canaux potassiques qui contrôlent l'excitabilité neuronale.(En haut: Photo de Xavier Leinkugel)



In Fragile X Syndrome (FXS), sensory-hypersensitivity and impaired habituation is thought to result in attention overload and various behavioral abnormalities in reaction to the excessive and remanent salience of environment-features that would normally be ignored. This phenomenon, termed sensory defensiveness, has been proposed as the potential cause of hyperactivity, hyperarousal, and negative reactions to changes in routine that are often deleterious for FXS patients. However, the lack of tools for manipulating sensory-hypersensitivity has not allowed the experimental testing required to evaluate the relevance of this hypothesis. Recent work from our group has shown that BMS-204352, a BKCa channel agonist, was efficient to reverse cortical hyper-excitability and related sensory hypersensitivity in the Fmr1-KO mouse model of FXS. In the present study, we report that exposing Fmr1-KO mice to novel or unfamiliar environments resulted in multiple behavioral perturbations, ranging from hyperactivity to impaired nest building and excessive grooming of the back. Reversing sensory hypersensitivity with the BKCa channel agonist BMS-204352 prevented these behavioral abnormalities in Fmr1-KO mice. These results are in support of the sensory defensiveness hypothesis, and confirm BKCa as a potentially relevant molecular target for the development of drug medication against FXS / ASD.

Xavier Leinekugel , PhD, Neurocentre Magendie (xavier @ arcadi.eu)
Dernière mise à jour le 14.09.2017