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Guillaume LUCAS dans Molecular Psychiatry

La plasticité synaptique, c'est fantastique: une nouvelle stratégie contre la dépression

Le 23 mai 2017

Inducing a long-term potentiation in the dentate gyrus is sufficient to produce rapid antidepressant-like effects. Kanzari A, Bourcier-Lucas C, Freyssin A, Abrous DN, Haddjeri N, Lucas G. Inducing a long-term potentiation in the dentate gyrus is sufficient to produce rapid antidepressant-like effects. Mol Psychiatry. 2017 May 9. 




 L'un des principaux défis de la neuropsychopharmacologie moderne réside dans le traitement de la dépression.
En effet, les antidépresseurs (AD) couramment utilisés en clinique, dont le Prozac constitue toujours le chef de file, sont loin de présenter un profil optimal, un tiers seulement des patients répondant de manière satisfaisante au traitement. Un autre tiers ne répond que partiellement, alors que chez le dernier tiers de patients, les symptômes de la dépression sont malheureusement résistants au  médicament.

En outre, même lorsqu'une réponse est observée, elle ne se manifeste qu'après un délai pouvant durer entre 4 et 8 semaines, ce qui peut s'avérer critique chez les patients à risque suicidaire. La recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques et la mise en place de nouveaux traitements AD apparaît donc d'une importance cruciale. Dans cette étude utilisant des modèles animaux de la dépression, nous montrons qu'une stimulation très brève (3 minutes) d'une zone précise du cerveau réduit les comportements de type "dépressif" de manière plus importante, et surtout plus 8 à 10 fois plus rapide, qu'une molécule AD classique. Cette zone du cerveau contient un faisceau de neurones formant ce que l'on appelle la "voie perforante", qui projette dans une autre région appelée hippocampe, l'un des principaux sièges de la mémoire et des émotions dans le cerveau des mammifères. Le type de stimulation que nous avons effectué était connu depuis de nombreuses années pour avoir un rôle facilitateur dans la mémoire et l'apprentissage, grâce au renforcement de la puissance des synapses qu'il induit dans l'hippocampe.

En revanche, cette "plasticité synaptique", également dénommée potentialisation à long terme, n'avait jamais été abordée dans le cadre de la dépression. Jusqu'à présent, les travaux portant sur la mise au point de nouveaux AD avaient porté sur la sérotonine, le neurotransmetteur par l'intermédiaire duquel le Prozac et les composés similaires agissent, et son influence éventuelle sur les mécanismes de croissance cellulaire permettant la genèse de nouveaux neurones dans l'hippocampe. Il apparaît donc qu'il soit possible de "court-circuiter" ces processus longs, par le simple fait de favoriser la plasticité synaptique entre la voie perforante et l'hippocampe. A l'heure actuelle, un nombre croissant de techniques médicales permettant d'effectuer une stimulation non invasive de zones cérébrales précises devient disponible, ce qui laisse entrevoir la possibilité de procéder à des tests cliniques dans un futur proche. Au-delà de ces perspectives thérapeutiques, notre étude suggère qu'il existe un continuum entre les mécanismes cérébraux de mémoire et ceux impliqués dans le contrôle des émotions. A terme, cette similarité d'action pourrait également permettre de mieux cibler les stratégies de psychothérapie, qui restent un complément indispensable de tout traitement à base de psychotropes.

 

"Learning mood: LTP as a putative fast-acting antidepressant".

 Recent hypotheses propose that one prerequisite to obtain a rapid antidepressant (AD) effect would reside in processes of synaptic reinforcement occurring within the dentate gyrus (DG) of the hippocampus independently from neurogenesis. However, to date no relationship has been established between an increased DG synaptic plasticity, and rapid AD-like action. This study shows for the first time that inducing a long-term potentiation (LTP) within the DG by stimulating the perforant pathway (PP) is sufficient to induce such effects. Thus, Sprague-Dawley rats having undergone a successful LTP displayed a significant reduction of immobility when passed acutely 3 days thereafter in the forced swimming test (FST). Further, in a longitudinal paradigm using the pseudo-depressed Wistar-Kyoto rat strain, LTP elicited a decrease of FST immobility after only 2 days, whereas the AD desipramine was not effective before 16 days. In both models, the influence of LTP was transient, as it was no more observed after 8-9 days. No effects were observed on the locomotor activity or on anxiety-related behavior. Theta-burst stimulation of a brain region anatomically adjacent to the PP remained ineffective in the FST. Immunoreactivity of DG cells for phosphorylated histone H3 (pH3) and doublecortin (DCX) were not modified three days after LTP, indicating a lack of effect on both cell proliferation and neurogenesis. Finally, depleting brain serotonin contents reduced the success rate of LTP but did not affect its subsequent AD-like effects. These results confirm the “plastic DG” theory of rapid AD efficacy. Beyond, they point out stimulations of the entorhinal cortex, from which the PP originates, as putative new approaches in AD research.

 

Dr Guillaume LUCAS PhD, CR1 INSERM / Equipe Nora Abrous: 'Neurogénèse et physiopathologie'
Dernière mise à jour le 31.05.2017