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Silvia Viana da Silva, C. Mulle et al. dans Nature Commun.

Plasticité synaptique, mémoire et récepteurs de l'adénosine aux stades précoces de la maladie d'Alzheimer.

Le 2 septembre 2016

Early synaptic deficits in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease involve neuronal adenosine A2A receptors.
Viana da Silva S, Haberl MG, Zhang P, Bethge P, Lemos C, Gonçalves N, Gorlewicz A, Malezieux M, Gonçalves FQ, Grosjean N, Blanchet C, Frick A, Nägerl UV, Cunha RA, Mulle C.
Nat Commun. 2016 Jun 17;7:11915. doi: 10.1038/ncomms11915.

Les troubles de la mémoire sont au centre de la maladie d'Alzheimer (MA). Dès les stades précoces de la maladie, les personnes ont du mal à assimiler de nouvelles informations. Le travail publié dans Nature Communications concerne les mécanismes synaptiques à la base de l'acquisition d'une mémoire de type épisodique dans la MA. Il a été réalisé principalement par Silvia Silva, étudiante en thèse dans la laboratoire de Christophe Mulle à l'Institut Interdisciplinaire des Neurosciences.
Dans l'hippocampe, les circuits synaptiques formés par les interconnections réciproques entre neurones de la région CA3 forment un réseau "attracteur" qui serait capable d'encoder rapidement et ensuite de restituer une information mnésique de type épisodique. L'encodage nécessite un changement de l'efficacité de certaines des connections synaptiques formant en quelques minutes une trace physique plus ou moins durable de cette mémoire.
Le travail de l'equipe de Christophe Mulle a montré que ce phénomène de plasticité synaptique dans CA3 est très fortement affecté dans un modèle murin de la MA. Ce déficit apparait à un stade très précoce, bien avant l'apparition des plaques amyloïdes qui constituent un des traits histopathologiques majeurs de la maladie chez l'homme. En parallèle, les souris modèles de la MA sont incapables d'acquérir rapidement une information contextuelle, comme par exemple la position d'objets dans une boite.

En cherchant à mieux comprendre les raisons du déficit de plasticité synaptique dans ce réseau "attracteur" et ses conséquences pour l'encodage rapide de la mémoire, Silvia Silva a identifié un acteur délétère majeur, les récepteurs de l'adénosine de type A2A. Ces récepteurs sont présents dans les synapses pathologiques à un niveau anormalement élevé. Le simple fait de bloquer génétiquement ou pharmacologiquement l'expression ou la fonction des récepteurs A2A dans les neurones de CA3 suffit à restaurer la plasticité synaptique. Ces récepteurs surexprimés de manière pathologique dans les synapses du réseau de CA3 empêchent la plasticité synaptique et participent sans doute au déficit d'encodage rapide de la mémoire dans ce modèle murin de la MA.
Ce qui est tout à fait intéressant, c'est que les récepteurs A2A ont pour antagoniste très sélectifs la caféine, à des doses qui correspondent à quelques tasses de café.

De nombreuses études moléculaires et psychoparmacologiques ont établi un lien entre déficit cognitif et surexpression pathologique des récepteurs A2A dans différents modèles chez le rongeur en particulier dans les équipes de David Blum à Lille et Rodrigo Cunha au Portugal. Selon certaines études épidémiologiques, la consommation régulière de café constituerait une forme de protection contre la MA, cependant le faible nombre d’études sur les humains ne permet pas encore de statuer.
Le travail publié par l'équipe de Christophe Mulle et ses collaborateurs donne une raison supplémentaire de prendre au sérieux les possibles bienfaits thérapeutiques d'antagonistes des récepteurs A2A ou tout simplement de la caféine, en particulier à un stade précoce du développement de la MA.

Christophe Mulle / Team leader: Physiology of glutamatergic synapses /Research Director CNRS UMR 5297 Interdisciplinary Institute of Neuroscience University of Bordeaux
Dernière mise à jour le 02.09.2016

1er auteur



Silvia Viana da Silva

Thèse dans le laboratoire de Christophe Mulle.
Actuellement en 2016 Postdoc, University of California, Stefan Leutgeb Lab, San Diego, California, United States