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M-L Martin-Négrier et al. dans Neurobiology of Disease

Altération de l’activité du protéasome induite par la stimulation dopaminergique au cours des dykinésies L-dopa-induites: une histoire d’assemblage !

Le 15 mai 2015

D1 dopamine receptor stimulation impairs striatal proteasome activity in Parkinsonism through 26S proteasome disassembly.
Barroso-Chinea P, Thiolat ML, Bido S, Martinez A, Doudnikoff E, Baufreton J, Bourdenx M, Bloch B, Bezard E, Martin-Negrier ML. Neurobiol Dis. 2015 Mar 10;78:77-87. doi: 10.1016/j.nbd.2015.02.024

Marie-Laure Martin Négrier
Maître de conférence - Praticien Hospitalier - MD-PhD
Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN)
UMR 5293 CNRS / Université de Bordeaux, Campus Carreire
Equipe: Physiopathologie des syndromes parkinsoniens d'Erwan Bezard   

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Les dyskinésies L-dopa-induites correspondent à des complications liées à l’administration de L-Dopa chez les sujets parkinsoniens. Ces dyskinésies sont notamment secondaires à un ancrage anormal des récepteurs D1 (D1R) au niveau de la membrane plasmique des neurones striataux GABAergiques de la voie efférente directe. Dans ce contexte, notre équipe a montré dans un précédent travail, que cette altération du trafic du récepteur D1R était en partie secondaire à une diminution de l’activité du protéasome (1). Cette diminution de l’activité du protéasome est elle même induite par la stimulation pharmacologique du D1R dans un environnement striatal déplété en dopamine.

Dans cette étude, nous avons étudié, dans différents modèles de déplétion striatale en dopamine, in vitro (culture de neurones stiataux), ex vivo (tranche striatale) et in vivo (souris traitée par la réserpine), les mécanismes moléculaires responsables de cette diminution de l’activité du protéasome induite par la stimulation dopaminergique. 

Nous avons pu observer que la diminution d’activité de l’activité chymotrysine-like du protéasome après stimulation des D1R, n’était pas secondaire à une diminution d’expression ni à une diminution de la traduction des protéines constitutives du protéasome. De façon surprenante, la détection immunohistochimique de différentes sous-unités du protéasome menée dans les différents modèles in vitro et in vivo révélait une augmentation de l’immunoréactivité des neurones après stimulation du récepteur D1R dans tous les compartiments neuronaux sans phénomène de relocalisation du protéasome. Le protéasome actif 26S étant constitué par l’association du sous complexe catalytique 20S et du sous-complexe 19S qui régule l’activité du protéasome 20S, nous nous sommes demandés si un désassemblage du protéasome 26S pouvait expliquer la diminution de l’activité du protéasome observée après stimulation des récepteurs D1R.

A l’aide de gels bidimensionnels (CN/SDS-PAGE) nous avons démontré que la stimulation du récepteur D1R chez les souris traitées par la réserpine, entrainait une diminution de la proportion de la forme active 26S au profit des formes dissociées 20S et 19S.

C’est donc par un mécanisme de désassemblage du protéasome 26S que l’activité du protéasome est altérée lors de la stimulation des récepteurs D1R et de façon plus spéculative, nous émettons l’hypothèse que ce désassemblage pourrait expliquer l’augmentation de l’immunoréactivité observée pour les sous unités du protéasome par un mécanisme de démasquage d’épitopes non détectables dans la forme 26S.
 

(1) Berthet A, Bezard E, Porras G, Fasano S, Barroso-Chinea P, Dehay B, Martinez A, Thiolat ML, Nosten M, Giros B, Baufreton J, Li Q, Bloch B and Martin-Negrier ML.  L-dopa impairs proteasome activity in parkinsonism through D1 dopamine receptor.  J Neurosci, 2012, 32(2):681-91 

Marie Laure Martin Négrier
Dernière mise à jour le 18.05.2015