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dans Neuron, C. Mulle, P.Paoletti et al.

La dynamique et le rôle du zinc dans le cerveau

Le 25 juillet 2014

Zinc dynamics and action at excitatory synapses.
*Vergnano AM1, *Rebola N2, Savtchenko LP3, Pinheiro PS2, Casado M1, Kieffer BL4, Rusakov DA3, #Mulle C5, #Paoletti P6Neuron. 2014 Jun 4;82(5):1101-14. doi:
 
*co-premiers auteurs,  # co-derniers auteurs
1) Ecole Normale Supérieure, Institut de Biologie de l'ENS (IBENS), F-75005 Paris
2) Université de Bordeaux, Institut Interdisciplinaire de Neurosciences,
3) UCL Institute of Neurology, University College London
4) Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Université de Strasbourg
5) Université de Bordeaux, Institut Interdisciplinaire de Neurosciences / mulle@u-bordeaux2.fr.
6) Ecole Normale Supérieure, Institut de Biologie de l'ENS (IBENS), F-75005 Paris, France pierre.paoletti@ens.fr.


Le cerveau est un organe particulièrement riche en zinc.
Bien que la grande majorité des ions zinc soient piégés dans des protéines en tant que co-facteurs structuraux ou catalytiques, dans le cerveau des mammifères, il existe un pool de zinc faiblement liée (sous forme ionique) qui présente une distribution restreinte aux régions télencéphaliques (hippocampe, cortex, striatum, et amygdale). Ce zinc ionique est localisé presque exclusivement à l'intérieur de vésicules synaptiques dans un sous-ensemble de terminaisons nerveuses glutamatergiques, où il est accumulé par le transporteur vésiculaire de zinc ZnT3. 


On sait que l'application de zinc exogène module l'activité de canaux ioniques (ex: GABA, NMDA, P2X) et de transporteurs membranaires impliqués dans la transmission synaptique. L'abondance des cibles synaptiques potentielles et la présence de zinc dans les vésicules synaptiques pointent tous vers un rôle de zinc en tant que modulateur de la transmission synaptique.

Néanmoins la dynamique extracellulaire des concentrations de zinc pendant l'activité neuronale et surtout la cible préférentielle de ce zinc était méconnue et l'objet de débats importants.

Pour mieux comprendre le rôle neuromodulateur de ce cation divalent, nous avons collaboré avec le groupe de Pierre Paoletti (ENS, Paris) pour étudier la dynamique du zinc endogène et ses effets dans deux types de synapses glutamatergiques de l'hippocampe, très différentes tant au niveau structural que fonctionnel : les synapses CA3-CA1 et les synapses DG - CA3 (synapses fibres moussues).

En utilisant des outils génétiques, comme par exemple des souris où la sous-unité GluN2A a perdu la liaison haute-affinité pour le zinc, et des agents de chélation rapide, nous avons pu décrypter le profil de variation des concentrations extracellulaires de zinc au niveau des synapses excitatrices. Nous avons pu montrer que le zinc endogène contenu dans les vésicules synaptiques est un neuromodulateur puissant des récepteurs NMDA qui agit spécifiquement sur la sous-unité GluN2A. Nous avons constaté que l'action de zinc est très dépendante de la structure aussi bien que de la probabilité de libération de chaque synapse.


Nous avons montré que le zinc vésiculaire est co-libéré avec le glutamate dans la fente synaptique suite à l'activité neuronale. Il diffuse pour agir au niveau post-synaptique où il se lie à des récepteurs NMDA contenant la sous-unité GluN2A. La concentration de zinc augmente transitoirement dans la fente synaptique après la libération vésiculaire, avec une durée de vie courte (<2 ms à la synapse SC-CA1 synapse; <30-40 ms au niveau des synapses FM-CA3). Le zinc atteint des concentrations suffisantes pour occuper selectivement le site de haute affinité (nanomolaire) présnet dans la sous-unité GluN2A. En utilisant des simulations de type Monte Carlo (collaboration avec Dmitri Rusakov, Londres), nous avons calculé qu'une vésicule unique continent environ 125 ions de zinc correspondant à une concentration vésiculaire de 1-5 mM, en bon accord avec des estimations précédentes.

Nous montrons que l'action de zinc est plus étendue que celle proposée habituellement. Le zinc n'agit pas seulement à la synapes fibre mousse, où le marquage pour le zinc et particulièrement abondant. Le zinc agit aussi aux synapses CA3-CA1, où il contrôle l'intégration et la plasticité synaptique. Cela s'applique probablement à toutes les autres synapses contenant du zinc dans le cerveau. Ainsi, en fournissant une description de la dynamique du zinc synaptique avec une précision et une résolution sans précédent, notre travail jette les bases d'une compréhension globale de l'action du zinc dans les circuits neuronaux.


Y at-il un avantage potentiel à la coexistence dans le cerveau des mammifères de fibres glutamatergiques avec zinc et des fibres glutamatergiques sans zinc ? Nos données suggèrent que la libération du zinc modifie les phénomènes de plasticité et d'intégration synapique. Des travaux récents ont identifié des déficits cognitifs sur les souris qui n'ont plus de zinc vésiculaire suggérant fortement un rôle physiologique important de celui-ci. De même, l'accumulation excessive de zinc au niveau des synapses excitatrices dans la maladie d'Alzheimer conjointement avec l'identification récente d'une mutation dans le gène GRIN2A provoquant une modification spécifique de l'interaction du zinc avec la sous-unité GluN2A chez les enfants souffrant d'épilepsie focale idiopathique, sont des données récentes qui appuient fortement un rôle essentiel du zinc synaptique dans la santé humaine. En déchiffrant la dynamique du zinc dans la fente synaptique et son impact sur les récepteurs du glutamate, notre travail actuel fournit le cadre attendu et nécessaire pour mieux comprendre comment le zinc peut contribuer à la diversité fonctionnelle des synapses excitateurs et plus généralement à la fonction cérébrale.



 

Contact Christophe Mulle (christophe.mulle @ u-bordeaux.fr)
Dernière mise à jour le 25.07.2014

Co-premiers auteurs



Angela Vergnano
Ecole Normale Supérieure, Institut de Biologie de l'ENS (IBENS), F-75005 Paris, France; Inserm, U1024, F-75005 Paris, France; CNRS, UMR 8197, 
PubMed 

 

Nelson Rebola
Université de Bordeaux, Institut Interdisciplinaire de Neurosciences, F-33000 Bordeaux, France; CNRS UMR 5297
PubMed