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Yoon Cho et al. dans Neuropharmacology

La stimulation chronique des récepteurs endocannabinoïdes CB1 protègent des déficits moteurs chez la souris transgénique servant de modèle pour la chorée de Huntington

Le 2 octobre 2014

Chronic cannabinoid receptor stimulation selectively prevents motor impairments in a mouse model of Huntington's disease. Pietropaolo S, Bellocchio L, Ruiz-Calvo A, Cabanas M, Du Z, Guzmán M, Garret M, Cho YH.
Neuropharmacology. 2014 Aug 11. pii: S0028-3908(14)00283-4. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.07.021. [Epub ahead of print]

Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d'Aquitaine, CNRS UMR 5287. Bordeaux & Department of Biochemistry and Molecular Biology I, School of Biology, Complutense University and CIBERNED, Madrid, Spain.


La chorée de Huntington , maladie neurodégénérative et héreditaire transmise de manière autosomique dominante, est associée à des mouvements choréiques et dyskinétiques ainsi qu’à des troubles cognitifs et psychiatriques. Cette maladie sévère pour laquelle aucun traitement n’existe, est, entre autres, aussi associée à une diminution progressive du nombre de récepteurs aux endocannabinoïdes dits CB1 dans le striatum, région-cible de la maladie. 


Nous avons donc, en collaboration avec Manuel Guzmán à Madrid, essayé de rétablir l’activité du système endocannabinoïde, neuromodulateur puissant, et de vérifier si cette restauration sur un très bon modèle de cette maladie, à savoir les souris transgéniques R6/1,  peut protéger des troubles cognitive, psychiatrique et moteur.

Le traitement chronique et systémique d’une faible dose de WIN 55,21, agoniste cannabinoïde, restaure les déficits de coordination motrice révélés par le test de RotaRod, ainsi que le dysfonctionnement des neurones striataux, principal cible de la pathologie, révélé par l’expression de DARP32. De manière surprenante, ces améliorations sont associées à l’augmentation de l’inclusion intranucleaire de la protéine mutée. Cette inclusion, bien que considérée comme marqueur de la pathologie, pourrait donc être envisagée comme une réponse cellulaire de type compensatoire et par conséquent comme protectrice.

Nos résultats confortent que cette approche endocannabinoïde centrale, déjà en cours d’essais thérapeutique en Espagne par exemple, puisse améliorer et ralentir les symptômes moteurs chez les patients atteints de la maladie de Huntington.

Chronic cannabinoïd receptor stimulation selectively prevents motor impairments in a mouse model of Huntington's disease

Huntington’s disease (HD) is a devastating neurodegenerative disease mainly characterized by a progressive decline in motor abilities, accompanied by cognitive and psychiatric symptoms. The endocannabinoid system (ECS) is a relevant candidate to participate in the etiopathology of HD as it is a key modulator of brain function, especially in areas primarily affected by HD such as the striatum. Indeed, an association between HD progression and a reduction in striatal ECS function has been recently demonstrated.

Our study- performed in collaboration with the group of Manuel Guzmán at Complutense University in Madrid evaluated whether improving ECS functionality may eliminate or at least delay the appearance of HD symptoms in a well-established animal model of HD, i.e., the R6/1 transgenic mouse. Chronic administration of a cannabinoid receptor agonist (WIN 55,212) was able to prevent (i) the appearance of motor deficits, as assessed by the RotaRod test, and (ii) the loss of striatal medium-sized spiny neurons, as revealed by the analysis of DARP-32 expression. Interestingly, WIN treatment also increased the number of striatal huntingtin inclusions, i.e., main markers of HD pathology, also considered as the index of a compensatory-protective brain response.

These findings suggest that prolonged administration of cannabinoid receptor agonists could be an appropriate strategy-already under clinical investigation in some countries, e.g., Spain- for selectively improving motor symptoms and stimulating neuroprotective processes in HD patients.

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Chronic WIN administration in R6/1 mouse model of Huntington’ Disease. Mice were behaviorally tested at 12, 14 and 16 weeks of age, i.e., after 4, 6 and 8 weeks of treatment. Latencies to fall from the rotating drum of the RotaRod motor test (a). Testing points correspond to 12, 14 and 16 weeks of age. Quantification of huntingtin striatal inclusions and related representative pictures (b, scale bar = 50 µm). Quantification of DARPP-32 –positive cells (d, colored in green) and related representative pictures (c, scale bar = 100µm). * p<0.05.

 

Susanna Pietropaolo (susanna.pietropaolo @ u-bordeaux.fr)
Dernière mise à jour le 17.11.2014

1er auteurs



Susanna Pietropaolo made her PhD studies at the ETH in Zurich and is currently CR2 in the team « Neurobiologie du comportement » directed by Yoon H. Cho at the INCIA in Talence.
 

Luigi Bellocchio made his PhD thesis at Neurocentre Magendie and afterwards joined the team of Manuel Guzman as a post-doctoral fellow. He is currently back in Bordeaux to work in the team « Endocannabinoïdes et neuroadaptation » of Giovanni Marsicano.