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Nathalie Sans et al. dans Cell Reports

Comment Scribble1 régule le trafic des récepteurs NMDA…

Le 11 décembre 2014

Scribble1/AP2 Complex Coordinates NMDA Receptor Endocytic Recycling.

Piguel NH, Fievre S, Blanc JM, Carta M, Moreau MM, Moutin E, Pinheiro VL, Medina C, Ezan J, Lasvaux L, Loll F, Durand CM, Chang K, Petralia RS, Wenthold RJ, Stephenson FA, Vuillard L, Darbon H, Perroy J, Mulle C, Montcouquiol M, Racca C, Sans N. Cell Reports, Vol. 9, Issue 2, p712–727 Published online: October 9, 2014




Dans un travail publié en Octobre 2014 dans la revue Cell Reports, l’équipe “Polarite Planaire et Plasticite” dirigée par Mireille Montcouquiol et Nathalie Sans du Neurocentre Magendie (INSERM U862, Bordeaux) démontre le rôle clé des interactions entre la protéine de la polarité planaire Scribble1 et le complexe AP2 dans le maintien des récepteurs au glutamate de type NMDA au niveau des synapses.


Le trafic des récepteurs du glutamate est à la base des mécanismes de plasticité synaptique de potentialisation et dépression à long terme impliqué dans la mémoire. De plus, on retrouve ces récepteurs liés directement ou indirectement à de nombreuses pathologies, comme en autres, l’autisme, l'épilepsie ou encore la schizophrénie. Plusieurs protéines, capables d'interagir avec ces récepteurs, ont été décrites dans leur transport et leur ancrage à la synapse faisant d'elles des cibles thérapeutiques potentielles.

A la suite de cribles d'interactions protéiques, nous avons isolé la protéine Scribble1 comme partenaire du récepteur NMDA et notamment des sous-unités NR2. Après une validation de cette interaction et de la présence in vivo du complexe avec NMDAR-Scrib1, nous avons exploré l'implication de cette protéine de la polarité planaire Scrib1 dans le trafic intra-cellulaire des récepteurs.

Grâce à différents protocoles d'immunocytochimie permettant le marquage spécifique des récepteurs internalisés et recyclés, nous avons mis en évidence l'implication de Scrib1 dans le maintient des récepteurs NMDA a la synapse. Plus précisément, nous avons montré qu'une augmentation de l'expression de Scrib1 entraînait le recyclage de la sous unité GluN2A pourtant décrite comme étant majoritairement ciblée vers la voie de dégradation. De plus, bien que l'expression de Scrib1 diminue au cours du développement, nous avons montré chez l’animal que l’expression de Scrib1 ainsi que celle de GluN2A étaient liée à l’activité des rongeurs et augmentaient dès lors que les animaux étaient placés en milieux enrichis qui leur permet de stimuler leurs activités physiques, exploratoires et mnésiques. Ces processus adaptatifs nécessitent l’activation des récepteurs NMDA mais également de Scrib1 et de ses protéines associées. Enfin, nos résultats nous ont permis de définir un modèle moléculaire spécifique au vertébré, dans lequel Scrib1 interagit directement avec le complexe AP2 pour internaliser les récepteurs NMDA.

Finalement, nous montrons que le taux de Scrib1 va affecter spécifiquement la transmission dépendante des récepteurs NMDA. Ainsi, notre étude nous permet de mettre en évidence une nouvelle voie de signalisation – la voie de la polarité planaire – qui va moduler le trafic des récepteurs NMDA pour modifier leur localisation, leur composition et ainsi leur fonction. Ce travail a été réalisé en collaboration avec la société BioXtal à Marseille et avec plusieurs équipes de recherche, notamment celle de Claudia Racca à l’Université de Newcastle, Julie Perroy à Montpellier et Christophe Mulle à Bordeaux.




Abstract: The appropriate trafficking of glutamate receptors to synapses is crucial for basic synaptic function and synaptic plasticity. It is now accepted that NMDA receptors (NMDARs) internalize and are recycled at the plasma membrane but also exchange between synaptic and extrasynaptic pools; these NMDAR properties are also key to governing synaptic plasticity. Scribble1 is a large PDZ protein required for synaptogenesis and synaptic plasticity. Herein, we show that the level of Scribble1 is regulated in an activity-dependent manner and that Scribble1 controls the number of NMDARs at the plasma membrane. Notably, Scribble1 prevents GluN2A subunits from undergoing lysosomal trafficking and degradation by increasing their recycling to the plasma membrane following NMDAR activation. Finally, we show that a specific YxxR motif on Scribble1 controls these mechanisms through a direct interaction with AP2. Altogether, our findings define a molecular mechanism to control the levels of synaptic NMDARs via Scribble1 complex signaling.

 Equipe Nathalie Sans - Mireille Montcouquiol

 

Nathalie Sans, PhD Neurocentre Magendie, INSERM U862, Université Bordeaux. Co-responsable de l'équipe – Planar Polarity and Plasticity, (nathalie.sans @ inserm.fr)
Dernière mise à jour le 11.12.2014

1er Auteur



Nicolas Piguel
Postdoc  équipe de Nathalie Sans : 'Polarité planaire et plasticité'

Sa thèse en 2010...